2026年7月29日，浙江大学易聪，朱贵欣和孙启明共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“The glycolytic enzyme PGAM1 functions as a metabolic–autophagy checkpoint to coordinate growth and stress tolerance”的研究论文。该研究将保守的糖酵解酶PGAM1鉴定为一个代谢-自噬检查点，其独立于催化活性将糖酵解与自噬起始连接起来。

使用互补的酵母和哺乳动物系统，作者显示PGAM1作为分子支架发挥作用，招募磷脂酰肌醇3-激酶复合物I至吞噬泡组装位点，从而允许自噬体生物发生。这种自噬调控功能在遗传上必需、进化上保守，并且在功能上与糖酵解可分离。它受Atg1/ULK1介导的磷酸化调控，该磷酸化在饥饿条件下增强Atg14结合。在功能上，PGAM1协调合成代谢生长和应激诱导的存活以维持细胞稳态。在癌症中，PGAM1上调同时增强糖酵解通量和自噬能力。任一功能的破坏均显著损害肿瘤生长，从而将PGAM1确立为一个稳态检查点，该检查点在癌症中被劫持以驱动增殖和应激耐受两者。

自噬是一个高度保守的分解代谢过程，通过将多余或受损的细胞成分递送至溶酶体降解来维持细胞稳态。在分子水平上，自噬通过一个高度有序的组装过程进行。一个关键的早期事件是将磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）复合物I招募至吞噬泡组装位点（PAS）。该复合物包含亚基Vps34、Vps15、Atg6（Vps30）、Atg14和Atg38。Atg14将复合物引导至PAS，Atg38桥接Vps15–Vps34和Atg6–Atg14亚复合物。催化亚基Vps34生成磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P），这是一种脂质信号，对于招募驱动吞噬泡扩展的下游因子是必需的。因为自噬起始代表细胞应激适应中的关键承诺步骤，理解其调控具有根本重要性。尽管Atg9、Atg14、Vac8和Atg1激酶复合物已被牵涉于PI3K复合物I的招募中，但该过程如何与细胞代谢状态协调仍不清楚。

代谢重编程是癌症的标志。为维持合成代谢生长，肿瘤细胞上调众多代谢酶，但只有一小部分作为真正的代谢癌基因发挥作用，在肿瘤进展中具有驱动水平的作用。这一观察提示某些代谢酶可能将代谢活动与更广泛的细胞决策过程整合。一种这样的酶是磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1），其在糖酵解过程中催化3-磷酸甘油酸和2-磷酸甘油酸的相互转化。PGAM1在超过30种癌症类型中过表达，并与侵袭性疾病和不良预后相关。尽管其致癌特性传统上归因于增强的糖酵解通量，但越来越多的证据表明，仅此解释不能完全说明其广泛的促肿瘤效应。因此，PGAM1是否发挥将代谢与细胞存活通路连接的非代谢功能，仍然是一个重要的未解问题。

Gpm1——PGAM1的酵母同源物——在糖酵解和糖异生中执行类似功能。尽管酵母编码另外两个同源物Gpm2和Gpm3，但两者均不能补偿Gpm1的缺失，同时删除GPM2和GPM3并不损害糖酵解。因此，Gpm1是酵母中唯一的功能性磷酸甘油酸变位酶，使其成为研究PGAM1非经典功能的遗传简化模型。在此，作者将保守的糖酵解酶Gpm1/PGAM1鉴定为自噬起始的必需调控因子，其独立于催化活性发挥作用，将PGAM1确立为连接生长促进代谢与应激诱导存活的代谢-自噬检查点。