近日，南方医科大学南方医院病理科/基础医学院病理学系焦红丽/冶亚平教授团队在《Advanced Science》（IF=14.1）杂志发表了题为“Targeting PLD3 Reverses the Immunosuppressive Niche by Reprogramming Tumor-Associated Macrophages and Potentiates Antitumor Immunity”的研究论文，首次鉴定出以磷脂酶D3（PLD3）为特征标记的TAMs新亚群——PLD3+Macro，揭示了PLD3通过溶酶体-AKT-NF-κB轴驱动巨噬细胞衰老与免疫抑制表型，介导CRC免疫治疗耐药的全新机制，并发现天然小分子化合物Abrine（相思子碱）可通过靶向抑制PLD3重编程TAMs，显著增强抗PD-1治疗疗效。

研究团队首先分析了接受免疫治疗的CRC患者单细胞测序数据集，发现Pld3+Macro巨噬细胞亚群在免疫治疗疾病稳定或疾病进展患者中显著富集，其浸润密度显著高于完全缓解或部分缓解患者。为明确Pld3在巨噬细胞中的功能，团队构建了髓系特异性Pld3敲除小鼠（Pld3△MKO）。小鼠模型证实，Pld3△MKO小鼠肿瘤生长显著受抑，生存期延长。单细胞测序及流式分析结果显示，Pld3△MKO小鼠肿瘤微环境中巨噬细胞浸润减少，T细胞、NKT细胞及NK细胞浸润增加，CD8+T细胞效应分子上调，耗竭标志物表达下调。转录组和蛋白质组学进一步证实，PLD3缺失可下调抗炎标志物，上调促炎介质。机制研究揭示，PLD3通过调控溶酶体-AKT-NF-κB轴驱动巨噬细胞衰老表型及抗炎表型。

基于上述发现，研究团队通过数据筛选及分子对接，鉴定出天然小分子化合物Abrine可高效结合PLD3。体外实验表明，Abrine剂量依赖性地抑制PLD3表达，逆转巨噬细胞免疫抑制表型。体内实验中，Abrine单药治疗显著抑制小鼠MSS型CRC移植瘤生长，延长小鼠生存期，增强CD8+T细胞抗肿瘤效应。更重要的是，Abrine与抗PD-1联合治疗在MSI-H和MSS两种CRC模型中均表现出显著的协同抗肿瘤作用。

综上所述，本研究首次系统阐明Pld3+Macro新亚群在CRC免疫治疗耐药中的关键作用：揭示了PLD3通过溶酶体-AKT-NF-κB轴驱动巨噬细胞衰老与免疫抑制的全新机制。天然小分子化合物Abrine通过靶向抑制PLD3，重塑肿瘤免疫微环境，为克服pMMR/MSS型CRC免疫治疗耐药提供了全新的干预靶点（PLD3）及候选药物（Abrine），具有重要的理论创新价值与临床转化潜力。

南方医科大学南方医院覃兴图博士生、李琼硕士生、许雪梅博士生为论文共同第一作者，南方医科大学南方医院病理科焦红丽教授、冶亚平教授、王姝阳副教授，南方医科大学南方医院普外科余江教授为共同通讯作者。