本文第一作者为复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李圣杰、 复旦大学附属华山医院曹佳真、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院任俊。通讯作者为复旦大学附属华山医院关明教授、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院曹文俊教授。

中枢神经系统淋巴瘤主要累及大脑、脊髓和眼部。由于发病部位极其特殊，传统的组织活检不仅难度极大、风险极高，且极易给患者造成不可逆的神经或视力损伤。此外，现有临床上常用的细胞因子(如IL-10、IL-6及其比值)检测在敏感性和特异性上仍存在局限，导致许多患者错失了最佳的早期治疗时机。寻找一种安全、高效的体液标志物，一直是该领域的重大临床难题。

面对这一临床困境，关明/曹文俊团队联合团队开展了严密的多队列研究。首先，在发现阶段，我们通过高通量Olink蛋白质组学筛选，从房水、玻璃体液和脑脊液中精准锁定了候选蛋白HAVCR1。随后，在多个独立队列的验证中，团队发现HAVCR1具有绝对的诊断优势：无论是在脑脊液还是房水中，HAVCR1的AUC曲线下面积均>0.9，优于现有的IL-10、IL-6及其比值等指标(AUC≈0.8)。

借助前沿的snRNA-seq和免疫组化技术，团队证实这些HAVCR1直接来源于恶性B细胞，从底层机制上进一步证实了其作为肿瘤特异性标志物的地位。

本研究的重大临床与科学意义不仅仅发现了一个新的蛋白，更是为未来的临床实践提供了全新的范式：改写诊断流程，让“微创替代高危活检”成为可能，HAVCR1在房水和脑脊液中极高的检出率意味着，医生未来只需通过极其微创的手段(如抽取极少量的房水或脑脊液)，即可实现对脑部和眼部淋巴瘤的精准确诊。这将极大减轻患者痛苦，降低脑/眼活检带来的致残风险，真正实现早期干预。

研究证实，患者在达到完全缓解后，体液中的HAVCR1水平会呈现显著性下降。这一特性使其成为了相对完美的“疗效监测雷达”。在临床中，医生可以通过动态检测HAVCR1的水平波动，提前预判肿瘤复发，从而及时调整治疗方案，实现真正的个体化精准医疗。

本研究为PNCSL的诊断开拓新视界，为靶向治疗提供新思路：确定HAVCR1来源于恶性B细胞，为探索该受体在肿瘤微环境中的免疫逃逸机制或增殖机制打开了新大门。HAVCR1不仅是诊断的“信号灯”，未来有可能成为新型免疫治疗或靶向药物的“精准靶点”。

本研究从“发现”到“临床验证”的完整链路。第一步：标志物发现 (A)，通过高通量Olink组学技术，从房水和玻璃体样本中初步锁定关键生物标志物。第二步：多维度验证 (B-E)，房水验证：涵盖多中心医院及超50万人的社区筛查队列；脑脊液验证：证实标志物在中枢神经系统淋巴瘤中同样具有高诊断价值。第三步：动态疗效监测 (F-G)，对患者进行长期随访，证实标志物水平随治疗好转而下降，可作为评价疗效的“晴雨表”。

HAVCR1 是诊断淋巴瘤的强有力指标：(A-B)发现队列：在眼内液(房水与玻璃体)样本中，HAVCR1 初步展现了极高的诊断准确性。(C-D)验证队列：在更大规模的独立人群中，HAVCR1诊断准确率均保持在极高水平，证实了结果的稳健性。(E-F) PCNSL队列验证： HAVCR1 在PCNSL患者的脑脊液中同样具有极强的判别能力，证明了该标志物的广泛适用价值。

HAVCR1 在动态监测治疗效果及定位肿瘤细胞方面的核心作用：(A-B) 疗效评估的“风向标”：临床随访显示，无论是PVRL还是PCNSL患者，在接受治疗并达到病情缓解后，其房水或脑脊液中的 HAVCR1 水平都会显著下降。这证明该指标可用于实时监测病情波动及治疗反馈。(C-D) 精准定位肿瘤来源：通过单细胞测序技术对肿瘤组织进行深度解析发现，HAVCR1 主要由恶性 B 细胞直接产生，而在其他免疫细胞或神经细胞中几乎不表达。这确证了该标志物具有极高的特异性，能够精准反映肿瘤的存在。

ADLM为此论文配发评论，高度评价本研究的重要临床价值，为罕见中枢神经系统及眼部淋巴瘤提供了突破性诊断新工具。研究发现的HAVCR1生物标志物诊断准确率显著优于现有指标，能有效区分淋巴瘤与炎症，大幅提升早期诊断效率。该标志物还可动态监测治疗效果、预警复发，兼具诊断与疗效评估双重优势。成果为减少侵入性活检、改善患者预后奠定了坚实基础，有望推动相关疾病诊疗水平的显著提升。