2026年2月26日，西班牙萨拉戈萨大学Jose M. C. Tubio团队在Science 在线发表题为“Concurrent L1 retrotransposition events promote reciprocal translocations in human tumorigenesis”的研究论文，该研究通过长读长测序技术，分析了 10 个逆转录转座活性极高的肿瘤样本，其中包括超过 6000 个体细胞事件。该研究发现，由 L1 介导的相互易位现象十分常见，通常是由两个同时发生在非同源染色体上的 L1 逆转录转座事件所驱动的。

利用涵盖从低到高 L1 活性范围的独立肿瘤样本集，研究人员估计逆转录转座子介导的重排事件的发生频率为每 60 个体细胞逆转录转座事件中出现一次。分子时间分析表明，这些事件在肿瘤发生过程中很早就出现了，从而确立了 L1 活性是染色体不稳定性的一个早期驱动因素。总之，该研究结果表明，在某些肿瘤中，L1 对癌症基因组进化有着显著的贡献。

LINE-1（L1）逆转录转座子是大量重复的元件，它们构成了人类参考基因组的约 17%。这些序列如同基因内的寄生体，通过一种被称为逆转录转座的“复制-粘贴”机制进行传播。在这个过程中，一个活跃的 L1 位点会被转录为一种 RNA 中间体，然后进行逆转录并插入到一个新的基因位点。尽管大多数 L1 副本是不活跃的，但少数位点会产生新的插入。这种移动性可能会破坏基因组的完整性，促进插入性突变，并偶尔导致人类疾病，包括癌症。在某些肿瘤中，体细胞 L1 活性成为突变负担的重要来源。

在这 10 个肿瘤样本中，共发现了 6418 次体细胞 L1 逆转录转座事件。其中，有 152 次插入事件导致了基因组重排。尽管删除仍是主要类型，但转位却成为第二常见的类型，占这些结构变异形式的约 30%。值得注意的是，介导染色体间连接的逆转录元件桥接物中，约有一半参与了互换性转位——非同源染色体之间的平衡交换，这种交换在早期短读长研究中基本无法检测到。

长读长测序使得插入的内部结构得以重建，并揭示出这些互换性转位通常涉及两个不同的 L1 分子，它们构成了两个衍生染色体的连接点。值得注意的是，没有发现先前存在的体细胞 L1 插入之间在整合后进行同源重组的证据。相反，数据支持一种模型，即两个独立的 L1 插入同时被解决以产生这种重排。类似的原理也构成了相互逆向转座以及更复杂结构变异的基础，在这些变异中，独立的逆转录转座事件会介导跨越串联重排的多个连接点。

时间分析表明，约 65% 的 L1 插入事件发生在肿瘤发展的早期阶段。在一组具有较低逆转录转座率的独立肿瘤样本中进行的比较分析证实了逆转录转座、TP53 改变以及整体 DNA 低甲基化之间的关联，同时进一步表明Fanconi贫血途径的破坏与高重组负担有关。

综合来看，观察结果表明，细胞内的 L1 活动是肿瘤基因组可塑性的重要因素，其影响远超传统的插入突变。在这项研究中发现的约四分之三由逆转录转座子介导的重排在短读长测序中往往无法被检测到或被错误分类，这凸显了这类结构变异在很大程度上被忽视了。总体而言，该研究结果将 L1 活动定位为人类癌症中大规模染色体不稳定性的早期驱动因素，每 40 到 60 个体细胞插入中就约有一例会导致基因组重排。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aee4513