血浆游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）主要来源于细胞凋亡、坏死或主动释放进入循环的核酸片段，可在一定程度上反映体内病变细胞的分子特征；基因组DNA（genomic DNA，gDNA）则主要提取自外周血有核细胞，代表细胞层面的遗传信息。

然而，目前仍存在一个尚未得到系统回答的基础问题：来源于同一份外周血样本的cfDNA与gDNA，是否能够提供一致的分子信息？

近日，复旦大学附属华山医院检验医学科关明团队联合海军军医大学第一附属医院血液科唐古生教授团队等在Frontiers in Oncology发表了针对这一问题的系统研究。团队发现，cfDNA与gDNA反映的是疾病的不同侧面，两者在疾病的分子监测中构成互补关系而非简单替代。

组织来源的差异导致cfDNA携带更多骨髓信号

两种DNA之所以给出不同的信息，根源在于它们的组织来源构成不同。gDNA提取自外周血成熟白细胞，反映的是这些细胞在骨髓中增殖分化时保留下来的突变印记。cfDNA则来自全身各处细胞凋亡或坏死后释放的DNA片段，来源更为广泛。

甲基化去卷积分析显示，MPN患者cfDNA中骨髓来源DNA的占比达到47%，而gDNA仅为19%，表明cfDNA为骨髓这一疾病起源部位提供了更大的观察窗口。这一机制层面的差异在CDX小鼠模型中得到了直接验证：cfDNA检测到的JAK2 V617F突变频率与骨髓实测值高度一致，而gDNA则显著偏低。

基因特异性的检测差异

在40例MPN患者、165个体细胞突变的临床队列中，cfDNA与gDNA的整体突变谱高度一致，但在具体基因层面出现了系统性分化。

例如与巨核细胞功能失调相关的CALR突变，cfDNA检测值较gDNA高出近60%，差异最为显著。SF3B1、JAK2等恶性基因也呈现类似趋势。但在DNMT3A、TET2等与年龄相关克隆造血有关的基因上，两者并无明显差异。这说明cfDNA的检测优势并非全局性的，而是与特定基因的生物学特征有关。对于细胞更新速率高、骨髓来源占比大的基因，cfDNA的敏感性优势更突出。

治疗监测中的互补应用

在治疗随访中，cfDNA与gDNA的互补性体现得更加清晰。cfDNA对耐药信号的检出更灵敏，能更早捕捉到突变负荷的上升趋势；gDNA则在确认治疗应答、评估稳定缓解方面更为可靠。

值得注意的是，不同治疗方案下两者的变化方向可以相反：干扰素治疗患者中cfDNA呈下降趋势而gDNA上升，羟基脲治疗中则相反。这提示cfDNA与gDNA可能捕捉的是疾病的不同生物学层面，cfDNA更多反映骨髓克隆的实时动态，gDNA更多反映外周循环中成熟细胞的残留负荷。

淋巴细胞比例提示两种DNA的检测优势

研究还发现，患者的淋巴细胞百分比与cfDNA相对于gDNA的检测优势显著相关：淋巴细胞比例越高，cfDNA能提供的额外信息量越大。这一关联在技术队列和独立验证队列中均得到证实，为临床医生提供了一条初步的诊疗提示，通过常规血常规即可评估加做cfDNA检测的潜在获益。

MPN的差异化监测与精准管理

本研究揭示了MPN监测中，来自患者同一次取材的检样可以物尽其用，充分发挥不同核酸形式各有所长的内在逻辑。cfDNA更适用于早期耐药预警、高危驱动基因监测和骨髓克隆动态追踪；gDNA则继续在常规随访和稳定期管理中发挥基础作用。

研究团队将这种差异化策略概括为"因时、因药、因基因、因血象"的个体化监测框架：在治疗过程中应该根据患者所处的治疗阶段、用药方案、关注的突变类型和血常规特征，选择最合适的检测组合。这为MPN的长期精准管理打开了新的思路。

复旦大学华山医院检验医学科关明研究员、吴之源副研究员、海军军医大学第一附属医院血液科唐古生教授为论文共同通讯作者。

复旦大学华山医院检验医学科马晓彤、杨璨为论文共同第一作者。该研究获国家自然科学基金与上海市卫生健康委员会等相关项目资助。