2026年3月10日，武汉大学陈述亮，侯炜和Fan Luo共同通讯在PNAS 在线发表题为“N6-methyladenosine modification of FZR1 mRNA positively regulates antiviral innate immunity by targeting the MAVS–TRAF3/6 axis”的研究论文。该研究证明，对于有丝分裂退出和G1/S期转换至关重要的Fizzy相关蛋白1（FZR1），能够增强针对RNA病毒的抗病毒先天免疫应答。从机制上讲，水疱性口炎病毒感染增加了FZR1信使RNA的N6-甲基腺苷（m6A）修饰，从而增强了FZR1的翻译并提高了细胞内FZR1蛋白水平。

上调的FZR1减弱了线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）与糖酵解限速酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3的结合，从而促进了MAVS的聚集。此外，FZR1独立于后期促进复合物/周期体，促进了肿瘤坏死因子受体相关因子3/6（TRAF3/6）的自泛素化，继而激活干扰素调节因子3和核因子κB的P65亚基，从而驱动IFN-I和促炎细胞因子的产生。因此，FZR1的缺失会损害抗病毒应答，并在体外和体内增加病毒滴度。药理学抑制FZR1显著减弱了MAVS的激活和TRAF3/6的泛素化，从而在体外和体内均消除了FZR1介导的抗病毒免疫。综上所述，这些发现揭示了一种分子机制，即FZR1的m6A修饰通过激活MAVS–TRAF3/6信号轴，增强了IFN-I依赖的抗病毒先天免疫。

先天免疫是宿主抵御微生物病原体的主要防线。感染发生时，宿主细胞通过胚系编码的模式识别受体（PRRs）检测病毒入侵者，这些受体包括Toll样受体（TLRs）、视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）以及胞质DNA传感器，如环状GMP-AMP合成酶（cGAS）和干扰素γ诱导蛋白16（IFI16）。RIG-I作为一种典型的RLR，能够感知胞质中的病毒RNA，并通过线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）启动免疫信号传导。MAVS继而激活TBK1/IKKε和IKKα/β激酶，这些激酶分别磷酸化转录因子干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB），从而驱动I型干扰素（IFN-I）和促炎细胞因子的产生。IFN-I诱导多种干扰素刺激基因（ISGs）的表达，包括ISG15和ISG56（亦称为IFIT1），从而建立强大的抗病毒状态。

MAVS是连接病毒RNA识别与免疫激活的关键信号枢纽。检测到病毒RNA后，RIG-I发生构象变化并寡聚化，暴露出其胱天蛋白酶募集结构域（CARD），与MAVS的N端CARD结合。这种相互作用触发MAVS发生朊病毒样聚集，这是其活化的标志，对抗病毒功能至关重要。聚集的MAVS通过特定的TRAF结合基序支架肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF-2、-3、-5和-6），从而激活下游激酶。MAVS的聚集受到严格调控，例如乙醛脱氢酶1B1（ALDH1B1）、分选连接蛋白8（SNX8）、泛素特异性肽酶18（USP18）和三结构域蛋白31（TRIM31）促进MAVS的朊病毒样聚集，而Rac1 GTP酶、Fas相关因子1（FAF1）、细胞色素c氧化酶亚基5B（COX5B）以及蛋白质精氨酸甲基转移酶9（PRMT9）则抑制这一过程。这些发现共同强调了MAVS的朊病毒样聚集是抗病毒应答中一个受到严格调控的关键事件。然而，调控MAVS聚集的分子机制仍未完全阐明。

泛素化是调控IFN-I信号传导的关键翻译后修饰。在RNA病毒感染期间，RIG-I、MAVS和TRAF3/6被E3连接酶泛素化，产生不同的功能结果。K48连接的多聚泛素化将底物靶向蛋白酶体降解，建立负反馈调节，而K63连接的泛素链则激活下游信号传导并增强IFN-α/β的转录。多种E3连接酶调控RLR通路组分。RING-UIM家族成员RNF166通过其RING结构域与TRAF3和TRAF6相互作用，增强TRAF3和TRAF6的泛素化，正向调控RNA病毒触发的IFN-β产生。NEDD4L直接与TRAF3相互作用，并在其Cys56和Cys124位点催化K29连接的泛素化。HECT型E3（AIP4）可被病毒劫持以降解MAVS、TRAF3和TRAF6。此外，半乳糖凝集素3结合蛋白（LGALS3BP）作为一种非E3泛素连接酶，已被证明能增强TRAF3和TRAF6的自泛素化。

作为最普遍的RNA修饰之一，N6-甲基腺苷（m6A）在多种生物学过程中扮演关键角色。研究表明，m6A参与调控多种病毒的生命周期。例如，它促进猿猴病毒40（SV40）和HIV的复制，同时抑制乙型肝炎病毒（HBV）、寨卡病毒（ZIKV）和丙型肝炎病毒（HCV）的复制。除了直接调控病毒RNA以影响复制外，m6A还参与调控感染过程中的免疫应答。病毒感染可改变特定细胞转录本上的m6A甲基化水平，从而影响其翻译或可变剪接。从机制上讲，m6A及其相关的细胞机制通过对编码病毒先天免疫应答关键分子的mRNA进行转录后调控来参与这一过程。具体而言，已在TRAF3、TRAF6、MAVS和IFN-I mRNA的3′非翻译区（UTR）内鉴定出m6A位点。

Fizzy相关蛋白1（FZR1，亦称为Cdc20同源物1，Cdh1）是后期促进复合物/周期体（APC/C）的底物适配蛋白，通过靶向Cyclin B、Securin、Geminin和Cdc20进行泛素介导的降解，从而调控细胞周期进程和基因组完整性。新出现的证据表明，FZR1的功能超出了细胞周期调控的范围，涵盖了DNA修复、神经元发育以及包括核苷酸合成和糖酵解在内的代谢调控。值得注意的是，FZR1在某些情况下独立于APC/C发挥作用，如其通过调控Smurf1和WWP2来调节成骨细胞功能和肿瘤发生所示。最近一项研究表明，甲基转移酶样3（METTL3）介导的FZR1 mRNA m6A修饰增强了其翻译，促进了胰腺癌对吉西他滨的耐药性。许多病毒蛋白已被证明可与FZR1相互作用，扰乱细胞周期进程以促进病毒复制。然而，FZR1在抗病毒免疫和RIG-I-MAVS通路中的潜在作用仍未得到探索。

本研究显示，在感染RNA病毒（包括水疱性口炎病毒（VSV）和仙台病毒（SeV））或用聚肌胞苷酸（poly (I:C)）刺激的宿主细胞中，FZR1 mRNA的m6A修饰和FZR1蛋白的表达均显著上调。FZR1通过靶向MAVS–TRAF3/6信号轴促进抗病毒免疫。从机制上讲，FZR1减少了MAVS与PFKFB3的结合，从而增强了MAVS的聚集。FZR1促进MAVS对TRAF3/6的募集以及TRAF3/6通过K63泛素化被激活。因此，FZR1促进了RLR触发的IRF3和NF-κB活化以及IFN-I和促炎细胞因子的表达。一致地，敲低FZR1会损害体内IFN-I依赖的抗病毒先天免疫，导致更高的病毒载量。此外，抗癌药物紫杉醇（PTX）通过降解FZR1下调抗病毒免疫，并在体外和体内促进了甲型流感病毒（IAV）的复制。