注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种常见的神经发育障碍，遗传率估计高达77%~88%。此前的大规模全基因组关联研究(GWAS)已发现许多常见变异位点，但这些常见变异位点仅能解释部分遗传力，且单个位点的效应值极低。相比之下，罕见编码变异虽然群体频率低，但通常具有更大的效应值，且能直接指向致病基因和生物学通路，为理解疾病机制提供更清晰的线索。然而，罕见变异在ADHD中的作用此前尚不明确。对罕见编码变异进行系统性分析，对于全面理解ADHD的遗传结构、发现新的致病基因及相关神经生物学通路至关重要。

方法:

①本研究对来自丹麦iPSYCH队列的8,895名ADHD患者和53,780名对照个体(包括iPSYCH内部对照及gnomAD数据库中的非芬兰裔欧洲人群)进行了全外显子组测序分析。

②研究聚焦于群体中等位基因频率极低的编码变异。本研究根据变异对蛋白质功能的影响程度，将其分为I类变异(包括蛋白质截短变异及严重错义变异)和II类变异(中度影响蛋白质功能的错义变异)。研究采用基于基因的负担检验，评估这些罕见变异在患者组与对照组中的分布差异，以筛选出达到全外显子组显著性风险基因。

③此外，研究还整合了蛋白互作网络分析、多基因风险评分分析结果，以及人脑发育各阶段的基因表达数据、单细胞测序数据，并关联分析了丹麦国家登记系统中患者的教育水平、社会经济地位等相关表型信息，以全面阐释风险基因的功能、表达模式及其对患者认知和社会功能的影响。

结果:

①本研究通过对大规模队列样本的外显子组测序分析，首次鉴定出三个罕见有害变异显著富集的ADHD高风险基因(MAP1A、ANO8、ANK2)，这三个基因罕见有害变异的携带者，其ADHD患病风险是对照组的5.55~15.13倍。

②进一步的机制研究发现，自闭症等神经发育障碍的风险基因，在这些高风险基因的蛋白互作网络中高度富集，且这些基因共同指向神经元细胞骨架组织、突触传递功能调节和RNA加工等核心通路。表达分析显示，这些风险基因在产前及产后全脑发育阶段持续高表达，且在GABA能和多巴胺能神经元中表达水平显著偏高。

③重要的是，携带此类罕见有害变异的ADHD患者，其临床与社会功能损害更为严重，具体表现为智商更低(每个此类变异可导致患者IQ降低约2.25分)、教育成就更低且社会经济地位更低。

④最后，本研究阐明了ADHD共病的特异性遗传基础：共患智力障碍与罕见变异负担增加相关；而共患自闭症或精神分裂症则仅与对应疾病特定基因集的变异负担增加相关，从而揭示了共病现象背后的差异化遗传架构。

结论:

本研究证实，罕见且高外显率的编码变异是ADHD遗传架构的重要组成部分。我们发现的三个高风险基因(MAP1A、ANO8、ANK2)，将ADHD的病因学与神经元细胞骨架结构、离子转运和突触功能调节等基本生物学过程直接关联起来。这些罕见有害变异不仅会显著增加ADHD患病风险，还与患者更不良的认知和社会功能结局相关。该研究确立了罕见变异分析在理解复杂神经精神疾病中的关键地位，为未来开发基于特定生物学通路的精准治疗策略、开展ADHD早期风险评估提供了新的科学依据。