2026年1月7日，中山大学中山眼科中心的梁丹教授以及中山大学生命科学学院的邝栋明教授团队合作在Cell Research 在线发表题为“Sensing of DNA double-strand breaks by the NHEJ system stabilizes RORγt transcriptional activity and shapes Th17 pathogenicity in autoimmunity”的研究论文，该研究证明了非同源末端连接（NHEJ），一种主要的DNA修复机制，在致病性T辅助17 （pTh17）细胞中被高度激活，并在塑造pTh17的致病性方面发挥了一种以前未被认识到的作用，从而引发自身免疫。

从机制上说，KU蛋白对DSBs的感知促进了DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）的自磷酸化，从而稳定RORγt与效应基因位点的启动子结合，从而启动pTh17效应程序，诱导自身免疫。通过质谱分析和转录组分析，该研究发现IER2是一种新的NHEJ因子，可以增强DNA-PKcs激酶活性，以响应IL-23R刺激，这是形成Th17致病性所必需的。因此，靶向NHEJ系统的免疫模式显示出治疗自身免疫性疾病的潜力。

T辅助性17 （Th17）细胞受主转录因子（TF） RORγt调控，在介导抗微生物反应以保护生物体免受感染方面发挥重要作用。尽管Th17细胞在生理免疫环境中是有益的伙伴，但持续的Th17激活可能具有致病性，直接诱导自身免疫并导致慢性炎症。然而，这种致病转化的机制是复杂的，阻碍了自身免疫性疾病的有效治疗。因此，了解Th17细胞的内在致病程序是必不可少的，因为它可以指导开发更有效的治疗策略，旨在减轻自身免疫和恢复免疫耐受。

T细胞中DNA双链断裂（DSBs）的增加是自身免疫性疾病的典型标志。在自身抗原的刺激下，线粒体代谢加速导致活性氧（ROS）的大量释放，从而触发自身反应性T细胞中的DSBs。虽然DSB的积累通常对细胞是致命的，但由DSB感知触发的某些细胞程序可以赋予T细胞促炎表型，这与疾病的发展和慢性密切相关。这些发现表明，DSBs来源的信号可能是致病效应T细胞分化所必需的。

事实上，在辐射治疗的小鼠中观察到更高的Th17频率，这表明对DSBs的感知可能是Th17分化的先决条件。此外，与其他Th亚群相比，Th17细胞对DSBs的反应更活跃，对DSBs诱导的细胞死亡的易感性更低。这些发现表明，DSBs的发生可能对Th17介导的致病性T细胞反应至关重要。因此，靶向DSB感知及其随后的反应可能代表了一种治疗自身免疫性疾病的新方法。

一般来说，以γH2AX磷酸化为标志的DSB末端会招募多个因子来感知DSB并启动DSB修复过程。迄今为止，已经确定了许多独立的DSB修复途径，包括同源重组，非同源末端连接（NHEJ），替代末端连接和单链退火。NHEJ特别值得注意，因为它在整个细胞周期中起作用，并分解哺乳动物细胞中25%-50%的基因组DSB。核心NHEJ酶是DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs），与GM-CSF、IL-21、CCR4和IL-1受体的表达有关，这些分子已知与Th17效应功能相关。因此，关键问题包括NHEJ是否可能偏向于Th17程序的分化，从而引发自身免疫中的发病机制，如果是这样，NHEJ如何影响Th17效应物的功能。

该研究发现NHEJ系统对DSBs的感知通过稳定RORγt 与效应基因位点的结合来控制Th17致病细胞因子的表达。DNA-PKcs接收来自KUs的DSB信号，形成致病性Th17 （pTh17）效应程序并触发小鼠自身免疫，而DNA连接酶IV依赖的DSB连接在很大程度上是可替代的。在机制上，该研究发现DNA-PKcs不仅启动末端连接以清除DSB，而且还作为一种新的免疫增强剂，稳定RORγt与效应基因位点的结合。此外，该研究发现了一种新的NHEJ因子，即即时早期反应2 (IER2)，它响应IL-23R信号并增强DNA-PKcs的激酶活性，从而促进上述两个过程。这些发现表明，NHEJ系统对DSB的感知主导了致病性Th17细胞的效应功能，从而在自身免疫中引发炎症。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01204-6