雄激素受体（AR）信号通路对前列腺癌（PCa）细胞的生长至关重要，并且仍然是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的关键治疗靶点。尽管环状RNA（circRNA）作为重要的调控分子日益受到关注，但其在前列腺癌进展过程中AR信号通路中的作用仍知之甚少。
2025年12月30日，浙江大学苏文静，李恭会和Lifeng Ding共同通讯在PNAS 在线发表题为“Circular RNA–based therapy targeting metabolic vulnerability of fatty acid synthesis overcomes castration-resistant prostate cancer”的研究论文。该研究鉴定出一种受AR抑制的circRNA——circUTRN，其在新辅助激素治疗后表达上调，而在前列腺癌组织中表达下调。circUTRN能够抑制去势敏感性和去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖。
机制上，circUTRN与乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）结合，并通过磷酸化依赖和非依赖途径损害其活性，从而干扰从头脂肪酸合并。在前列腺癌从初治状态进展至治疗抵抗状态的过程中，circUTRN与ACC1表达之间的动态关系凸显了脂肪酸合并的代谢脆弱性。值得注意的是，作者开发了纳米颗粒用于递送circUTRN，并与AR信号抑制剂（ARSI）联合使用。该方法有效抑制了CRPC异种移植瘤的生长，即使在针对新一代ARSI耐药的模型中亦然。本研究揭示了一种参与前列腺癌进展的AR调控circRNA，并为治疗抵抗性前列腺癌提出了一种潜在的治疗策略。
雄激素受体（AR）是一种配体激活的转录因子，在前列腺癌（PCa）中发挥关键作用。虽然雄激素剥夺疗法（ADT）仍是去势敏感性前列腺癌（CSPC）最有效的一线治疗方案，但去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的出现十分常见且往往致命。进展为CRPC的过程通常仍依赖于AR信号通路，该通路驱动癌细胞的存活与增殖。尽管新一代AR信号抑制剂（ARSIs）（如恩杂鲁胺和阿比特龙）能够进一步抑制CRPC中的AR活性并延长生存期，但耐药性仍不可避免地产生。在此阶段，尽管大多数肿瘤仍维持AR转录活性，治疗选择却变得十分有限。目前，对于AR调控的基因谱及其在前列腺癌进展中涉及的分子机制，认识仍不完全。
代谢重编程是癌细胞的一个标志性特征，可产生治疗上的脆弱性。与其他以葡萄糖代谢为主的癌症不同，前列腺癌在氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）中显示摄取有限。相反，AR在前列腺癌中协调了一种独特的代谢特征，其特征是高水平的从头脂肪酸合成。虽然脂肪酸合成对前列腺癌进展至关重要，但其调控机制及靶向治疗策略仍不明确。
环状RNA（circRNA）是通过反向剪接形成的共价闭合RNA分子，具有高稳定性，且功能与线性mRNA不同。这些分子可作为竞争性内源RNA、转录调节因子或蛋白质结合平台发挥作用。尽管近期研究开始揭示circRNA与AR信号通路之间的联系，但激素治疗期间涉及AR的调控网络仍不清楚。此外，尽管circRNA具有作为生物标志物和治疗靶点的潜力，但其临床应用仍面临重大挑战。
在本研究中，作者鉴定出一种源自UTRN的环状RNA——circUTRN，它受到AR抑制复合物的负向调控，并在人前列腺癌中显著下调。作者发现circUTRN能够抑制前列腺癌增殖并促进细胞凋亡。机制上，circUTRN通过磷酸化依赖和非依赖途径抑制乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）的活性，从而损害从头脂肪酸生物合成。利用生物信息学分析和连续移植的CRPC异种移植模型，作者绘制了circUTRN和ACC1在从CSPC向CRPC转变过程中的动态表达谱。基于这些发现，作者开发了前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体包被的纳米颗粒，用于递送circUTRN，以在体内治疗CRPC及恩杂鲁胺耐药的CRPC异种移植模型。
