2025年12月29日，中南大学张树冰课题组在《遗传》杂志上发表了题为“p53 R267W突变干预p21介导的细胞周期阻滞促进肺癌细胞增殖与迁移”的研究论文。该研究从一个具有多癌种、早发特征的中国肿瘤家系入手（如图所示），聚焦于TP53 DNA结合域中一个典型的罕见错义突变R267W（p53-Mut），探究了该突变在肺癌发生发展中的关键致病机制。

 一个存在TP53 （p.R267W） 胚系突变的遗传性肿瘤易感家系

生物信息学分析显示，p53蛋白的第267位精氨酸（R）在进化上高度保守，且多个预测工具提示R267W突变具有致病性。蛋白质结构模拟进一步表明，该突变会改变局部氨基酸的静电势与疏水性，可能引起三维构象扰动，从而干扰p53的正常功能。

为了验证其生物学影响，研究在非小细胞肺癌细胞系中进行了功能实验。CCK-8与平板克隆形成实验表明，与p53-WT相比，过表达p53-Mut对肿瘤细胞增殖和集落形成的抑制作用显著减弱。同时，Transwell迁移实验与划痕愈合实验结果显示，该突变体抑制细胞迁移和伤口愈合的能力也明显下降，提示其增强了肿瘤细胞的迁移能力。

分子机制研究表明，R267W突变并未影响p53蛋白本身的稳定性，但其转录激活功能严重受损。荧光素酶报告基因实验显示，突变体激活下游关键靶基因CDKN1A启动子的活性仅为野生型的7.4%。这直接导致其诱导G₁期细胞周期阻滞的功能丧失，细胞周期中S期比例升高，从而解释了其促增殖表型的分子基础。

综上所述，本研究通过家系分析、生物信息学预测和系统的细胞功能实验，证明TP53 R267W突变通过严重损害其转录活性，导致下游CDKN1A介导的细胞周期调控通路失控，从而促进肺癌细胞的增殖与迁移。该研究为理解TP53非热点突变的致病机制提供了案例，强调了功能实验在解读临床意义未明变异中的关键作用，也为相关遗传性肿瘤风险的精准评估与早期干预提供了重要依据。

中南大学助理研究员伍津正和张树冰教授为文章共通讯作者，硕士研究生赵佳宁为文章第一作者。该研究得到了国家自然科学基金的资助。

文章录用版链接：赵佳宁, 伍津正, 张树冰. p53 R267W突变干预p21介导的细胞周期阻滞促进肺癌细胞增殖与迁移. 遗传, 2025. doi: 10.16288/j.yczz.25-222