近日，发表在国际顶级杂志《Nature Communications》上的一项突破性研究——“Histone methyltransferase PRDM9 promotes survival of drug-tolerant persister cells in glioblastoma”，终于揭开了这群 “癌细胞敢死队” 的生存秘籍。来自悉尼大学的研究团队发现，胶质母细胞瘤中的 DTPs 能通过非遗传、可逆的机制耐受化疗攻击，而帮它们实现 “金蝉脱壳” 的，竟是一个意想不到的 “帮手”——PRDM9基因。

这个基因此前唯一已知的功能是在生殖细胞中活跃，负责精子和卵子形成初期的 DNA 重组与表观遗传调控，堪称 “生育基因”。Lenka Munoz 教授表示：“这是一个颠覆认知的发现，我们从未想过癌细胞会‘征用’一个本该只在生殖细胞中工作的基因，为自己的存活保驾护航。”

那么，这个 “生育基因” 究竟如何摇身一变成为癌细胞的 “护身符”？

研究团队通过整合组蛋白蛋白质组学、转录组学、脂质组学和 ChIP 测序等多维度分析，结合 CRISPR 基因敲除和表型药物筛选，描绘出了完整的分子图景：化疗药物（如微管靶向剂）会诱导胶质母细胞瘤干细胞进入有丝分裂停滞，这种应激状态会显著上调PRDM9的表达；作为一种组蛋白 H3K4 甲基转移酶，PRDM9会特异性地在胆固醇合成相关基因（如DHCR7、DHCR24、EBP等）的启动子或内含子区域，添加 H3K4me3 激活标记，强力驱动这些基因的转录，从而加速胆固醇的生物合成。

对于 DTPs 而言，这些新合成的胆固醇就如同一层 “隐形铠甲”——化疗会引发强烈的氧化应激和脂质过氧化，对细胞膜造成致命损伤，而充足的胆固醇能维持细胞膜的稳定性和完整性，帮助 DTPs 安然度过化疗的 “毒杀风暴”，并在治疗结束后快速恢复增殖，导致肿瘤复发。更关键的是，人类胶质母细胞瘤患者样本分析显示，PRDM9的结合基序与 H3K4me3 峰高度重合，且DHCR7、DHCR24等基因的 H3K4me3 峰宽度与 mRNA 表达正相关，证实这一机制在人类肿瘤中同样存在。

破解之道：双管齐下，断其 “粮草”

既然找到了 DTPs 的命门，研究人员便设计了两种极具临床转化潜力的 “破盾” 方案。第一种是直接靶向PRDM9：TCGA 数据库显示，PRDM9在 20% 的人类肿瘤中上调，且在胶质母细胞瘤中活性最高，而在大多数正常组织中几乎不表达，这使其成为高选择性、低毒性的理想靶点。研究中使用的PRDM9抑制剂 MRK-740，能显著减少 DTPs 数量，且单独使用时仅引起短暂的细胞周期停滞，无明显毒性。目前研究团队已与澳大利亚生物技术公司合作，推进PRDM9抑制剂的临床前开发。

第二种策略是切断胆固醇供应，这也是研究的核心突破点。由于血脑屏障的存在，传统化疗药物难以进入脑部发挥作用，研究团队基于原有微管靶向剂 CMPD1 进行结构优化，开发出新型脑渗透性药物 WJA88——它不仅改善了代谢稳定性（半衰期从 4.6 分钟延长至 34.2 分钟），还能高效穿透血脑屏障（脑/血浆比值达 0.76-0.8）。

研究人员将 WJA88 与已在人体中测试过的 Liver X 受体激动剂 LXR-623 联用，前者发挥化疗作用，后者通过促进胆固醇外流进一步降低肿瘤细胞的胆固醇水平。

在胶质母细胞瘤异种移植模型中，这种 “组合拳” 展现出惊人效果：不仅显著缩小了肿瘤体积，还将小鼠的中位生存期从 28 天延长至 40.5 天，且治疗过程中小鼠体重变化轻微，未出现明显副作用。此外，外源性胆固醇补充实验证实，只要恢复胆固醇供应，PRDM9抑制剂或联合治疗对 DTPs 的杀伤效果就会消失，直接证明胆固醇合成是 DTPs 存活的关键依赖。

这项研究的价值远不止于为胶质母细胞瘤提供新疗法。它首次将PRDM9与癌症耐药复发关联起来，揭示了 “癌细胞征用生殖细胞基因重编程代谢” 的全新机制——TCGA 数据显示PRDM9在多种癌症中高表达，暗示这一机制可能并非胶质母细胞瘤特有。研究团队计划下一步在卵巢癌、肺癌等其他难治性癌症中验证这一策略，有望开发出适用于多种肿瘤的复发预防疗法。

更重要的是，这项研究推动了癌症治疗的范式转变：从以往专注于消灭肿瘤主体，转向精准靶向驱动复发的稀有 DTPs；从单一化疗，转向 “化疗+代谢干预” 的联合策略。或许在不久的将来，通过靶向PRDM9或其调控的胆固醇合成通路，我们能真正消灭最后一批 “顽固癌细胞”，让肿瘤复发成为历史，让 “长治久安” 成为癌症治疗的终极目标。

参考文献：

Joun, G.L., Kempe, E.G., Chen, B. et al. Histone methyltransferase PRDM9 promotes survival of drug-tolerant persister cells in glioblastoma. Nat Commun 16, 10905 (2025). doi：10.1038/s41467-025-65888-5