背景：家族性高胆固醇血症(FH)是一种常见的遗传性脂质代谢疾病，会导致患者终生持续的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，从而增加早发动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险。早期诊断和治疗能够有效预防早发ASCVD及相关死亡。尽管指南建议在儿童期开展普遍或选择性的胆固醇筛查，但实际执行率有限，总体诊断率偏低。导致大量患儿未能得到及时识别并获得治疗。

目的：本研究旨在探索“生化初筛+基因复核”双阶段筛查模式在新生儿FH普遍筛查中的可行性，为该策略纳入常规新生儿筛查体系提供基础依据。

研究设计：本研究采用横断面研究设计，收集了2021年7月至2022年7月期间、出生后24至72小时内采集的残余新生儿干血斑(DBS)样本，检测总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B水平。通过主成分分析筛选出方差贡献最高的生物标志物组合，并利用马氏距离将单指标z分数转化为多指标综合风险评分。基于马氏距离筛选风险最高的约8%样本，进行FH相关基因检测。本研究依托威斯康星州新生儿筛查体系实施，数据分析于2022年7月至2024年6月完成。

暴露因素：所有入组DBS样本均接受脂质生物标志物检测，其中风险较高的部分样本进一步进行了8个FH相关基因的致病性变异检测。

主要结局：人群基础的新生儿样本中，FH致病性基因变异的检出率。

结果：①在59,927名新生儿中，共获得10,004份可用于分析的干血斑样本(平均［标准差］年龄27.8［5.6］小时；男性占51.4%)。②主成分分析确定LDL-C与载脂蛋白B的组合具有最高的方差贡献，据此筛选出768份高风险样本进行基因检测。③最终在16份样本中检出FH致病性变异，推算基于人群的患病率为1/625(即每千名新生儿1.6例；95%CI，0.91–2.60)。④致病性变异在所选的马氏距离区间中呈均匀分布。

结论：研究结果表明，以生化指标为第一阶段筛查、基因检测为第二阶段复核的新生儿FH双阶段筛查策略具有良好可行性，并可显著提高FH的早期诊断率，从而为患儿及其家庭成员提供早期干预和级联筛查的机会。然而，在将其纳入常规新生儿筛查项目之前，仍需进一步优化和完善，并通过前瞻性研究加以验证。