2026年3月5日，陆军军医大学曾浩和邹全明共同通讯在Autophagy 在线发表题为“α-hemolysin targets LGALS3 (galectin 3) to promote intracellular survival of Staphylococcus aureus via lysosomal disruption and autophagy inhibition”的研究论文。该研究鉴定出金黄色葡萄球菌分泌的蛋白Hla（α-溶血素）是其实现胞内滞留的关键因子。作者证明，金黄色葡萄球菌分泌的胞内Hla可通过破坏溶酶体功能来抑制溶酶体降解，从而维持细菌在自噬体内的存活与增殖。

Hla与胞内LGALS3（半乳糖凝集素3）的相互作用对于维持金黄色葡萄球菌的胞内存活至关重要；作者解析了Hla-LGALS3复合物的结构，并确定Hla的Loop 68-75区域是与LGALS3结合的关键结构域。此外，Hla与LGALS3的相互作用影响了PDCD6IP/ALIX（程序性细胞死亡6相互作用蛋白）向受损溶酶体表面的募集，从而导致溶酶体降解功能受损。本研究结果揭示了Hla在金黄色葡萄球菌胞内存活中一个此前未知的作用，并提示阻断Hla与LGALS3的相互作用可能成为治疗金黄色葡萄球菌感染的潜在策略。

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是最臭名昭著且广泛分布的细菌病原体之一，可导致致命性肺炎，以及手术伤口、人工关节和心血管系统的感染。过去曾被认为仅是一种胞外病原体，金黄色葡萄球菌现已被重新归类为非传统的兼性胞内病原体，能够在专职和非专职吞噬细胞内生存。治疗和控制金黄色葡萄球菌感染的失败，与该病原体的胞内存活密切相关，这导致抗生素应答率低、免疫逃逸，并形成复发性感染的病原体储存库。金黄色葡萄球菌的分泌蛋白在其感染宿主的致病机制中起着关键作用。Ess依赖性分泌蛋白在宿主感染期间或促进或抑制某些细胞因子的产生，而Efb的分泌则通过与TRAF3（肿瘤坏死因子受体相关因子3）相互作用，阻碍促炎细胞因子的表达并削弱宿主免疫应答。然而，分泌蛋白是否能调控金黄色葡萄球菌的胞内存活尚不清楚。

巨自噬/自噬被认为是先天免疫应答的一条通路，其作用是靶向位于细胞质、受损空泡或吞噬体中的胞内细菌，从而通过将其转运至溶酶体进行降解来介导胞内细菌的清除。尽管宿主自噬是靶向金黄色葡萄球菌的胞内降解途径，但金黄色葡萄球菌中调控其毒力因子的附属基因调节系统，能够通过规避并可能利用自噬进行复制来对抗宿主免疫机制。研究表明，由激活自噬的Agr（附属基因调节器）系统调控的因子，可以抑制人上皮细胞中含有金黄色葡萄球菌的吞噬体的成熟。与此一致的是，在Agr缺失的情况下，吞噬体逃逸和自噬体积累显著减少，导致胞内细菌载量显著降低。尽管有证据表明金黄色葡萄球菌可以调控宿主细胞自噬，但其确切的分子机制仍未完全阐明。

溶酶体是宿主细胞抵抗病原体入侵的重要细胞器。多种病原体在胞内感染期间，通过多种明确的机制导致溶酶体膜通透性（LMP）增加。李斯特菌分泌成孔毒素李斯特菌溶血素O以破坏溶酶体膜并逃逸至细胞质中进行增殖；分枝杆菌和弓形虫则阻断溶酶体与吞噬体或纳虫空泡的融合，从而避免降解。受损的溶酶体暴露出腔内聚糖，这些聚糖能被半乳糖凝集素迅速感知，后者标记损伤部位并募集转运所需的内体分选复合物（ESCRT）组分以修复膜损伤。然而，金黄色葡萄球菌的细胞入侵是否会诱导溶酶体损伤并影响溶酶体修复过程，仍有待充分阐明。在本研究中，作者发现金黄色葡萄球菌一种众所周知的成孔细胞毒素——α-溶血素（Hla），通过抑制自噬降解作用促进金黄色葡萄球菌的胞内存活，并阐明了其潜在的分子机制。作者的研究结果表明，金黄色葡萄球菌在胞内分泌Hla破坏溶酶体膜稳定性，从而损害溶酶体降解功能。

LGALS3（半乳糖凝集素3）作为溶酶体损伤的哨兵，通过识别破裂的吞噬体、自噬体和溶酶体膜上暴露的腔内聚糖，并迅速在损伤部位聚集。募集后，LGALS3反复募集ESCRT组分以促进膜封堵并恢复区室完整性。当损伤超出即时修复能力时，LGALS3有助于将修复反应与自噬启动以及不可修复损伤细胞器的溶酶体自噬清除相偶联。作者的机制研究表明，Hla与LGALS3之间存在直接相互作用。通过冷冻电镜（cryo-EM）分析，作者阐明了Hla-LGALS3相互作用的结构，证明其影响了LGALS3对膜修复蛋白PDCD6IP向溶酶体的募集。因此，细胞内受损的溶酶体无法得到修复，导致自噬体无法进行降解，从而促进了金黄色葡萄球菌的胞内存活。总之，该研究首次揭示了Hla促进金黄色葡萄球菌胞内存活的机制，并表明靶向Hla与LGALS3的相互作用可能是治疗持续性金黄色葡萄球菌感染的潜在治疗策略。