2025年12月15日，以色列特拉维夫大学Carmit Levy团队在Cell 在线发表题为“HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion”的研究论文，该研究发现，黑色素瘤细胞分泌的大细胞外囊泡（称为黑色素体）被主要组织相容性复合体（MHC）分子修饰，这些分子通过T细胞受体（TCR）刺激CD8+ T细胞，导致T细胞功能障碍和凋亡。

免疫肽组学和T细胞受体测序（TCR-seq）分析显示，这些黑色素体携带MHC结合的肿瘤相关抗原，具有更高的亲和力和免疫原性，它们与肿瘤细胞竞争，直接与TCR-MHC相互作用。对黑色素瘤患者的活检分析证实，黑色素体可以诱捕浸润淋巴细胞，诱导部分活化，并降低CD8+ T细胞的细胞毒性。体内抑制黑色素体分泌可显著降低肿瘤免疫逃逸。这些发现表明MHC输出保护黑色素瘤免受T细胞的细胞毒性作用。总之，该研究强调了一种新的免疫逃避机制，并提出了一种增强肿瘤免疫的治疗途径。

​细胞毒性T细胞浸润到肿瘤微环境（TME）与改善临床结果相关，免疫疗法旨在利用这种免疫。目前的策略包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的扩张、工程T细胞和检查点封锁。

黑色素瘤是最致命的人类皮肤癌，每年有10万新病例，仍然是癌症免疫治疗的典型模式。然而，尽管肿瘤表达了被TILs识别的改变或新抗原，但仍有50%的患者对治疗产生耐药性。这种免疫逃避背后的机制尚不完全清楚。

黑色素体（Melanosomes）是黑色素细胞特有的大细胞外囊泡（200-500 nm），它将黑色素转运到邻近细胞，是皮肤细胞免受紫外线诱导的DNA损伤的关键保护器。黑色素体在谱系限制和货物组成上与外泌体不同。黑素瘤衍生的黑色素体驱动成纤维细胞转化、淋巴瘤形成、巨噬细胞多样化和耐药性。此外，黑色素体通过输出化疗药物促进黑色素瘤耐药。临床上，黑色素体的产生随疾病的分期而变化，活跃的黑色素生成降低了生存率，白癜风患者的黑色素体蛋白被T细胞识别。然而，黑色素体是否直接调节T细胞功能尚不清楚。

记忆或初始CD8+ T细胞表达T细胞受体（TCRs），其识别主要组织相容性复合体（MHC） I类分子所显示的肿瘤相关或新抗原肽。在人类中，人类白细胞抗原(HLA)-A、HLA-B和HLA-C基因座编码I类MHC的重链，而在小鼠中，同源物由H2K、H2D和H2L基因座编码。T细胞活化涉及三个信号：信号1是抗原提呈细胞或肿瘤细胞上的TCR和MHC （I类）的相互作用，信号2是T细胞上的CD28与抗原提呈细胞或肿瘤细胞上的B7-1/B7-2（也称为CD80和CD86）的相互作用，一旦信号2发生，T细胞分泌颗粒酶B和白细胞介素-2 (IL-2)，统称为信号3。如果与B7-1/B7-2的相互作用较弱或不存在，或者如果PD-1或CTLA-4结合B7-1/B7-2而不是CD28， T细胞就会产生耐受性、能量或凋亡。

该研究确定了一种新的黑色素瘤免疫逃避机制。黑色素体结合CD8+ T细胞并以TCR/抗原依赖的方式抑制其活性。与应答者不同，无应答的TILs被色素包围。在共培养中，黑色素体阻断干扰素(IFN)γ和颗粒酶B的分泌，降低T细胞的细胞毒性，而抑制黑色素体在小鼠体内的释放可增强CD8+ 浸润，抑制肿瘤生长。蛋白质组学、影像学和免疫肽组学分析显示，黑色素瘤黑色素体富含免疫相关蛋白，并携带HLA分子，使黑色素瘤能够分泌与TCRs结合的HLA，并与肿瘤细胞竞争T细胞识别。

TCR测序（TCR-seq）进一步显示，与应答者相比，来自无应答者的TILs在黑色素体和黑色素瘤细胞之间共享更多的克隆型，表明黑色素体和肿瘤细胞之间直接竞争T细胞的结合。机制上，黑色素体传递不完整的激活信号，降低线粒体活性，诱导CD8+ T细胞凋亡。这些发现确定了黑色素瘤来源的黑色素体是免疫逃避的活性介质和潜在的治疗靶点。