人体正常的器官、组织和肿瘤组织都由一个个细胞组成，细胞的表面有各种不同的蛋白质，执行细胞的各种功能，包括连接相邻的细胞、接收细胞外的信号等。科学家发现，正常细胞和肿瘤细胞表面的蛋白质表达存在差异，也就是说，有的蛋白质在肿瘤细胞表面有很多，而在正常细胞表面则很少，甚至不存在。这种差异是靶向治疗的基础。所谓靶向治疗，正是利用人为设计的靶向药物，这种靶向药物可以专门结合那些在肿瘤细胞表面丰富存在的蛋白质，特异性地杀伤肿瘤细胞，从而减少对正常器官、组织的伤害。
二、靶向治疗的类型有哪些？
靶向治疗也有不同的类型，最基础也是最先被提出的靶向治疗药物是单克隆抗体（简称单抗），例如曲妥珠单抗、佐妥昔单抗等。如同中国古代的榫卯结构，单克隆抗体可以精准咬合肿瘤细胞表面的某种蛋白质，然后吸引人体的免疫系统来杀伤这些被抗体标记的肿瘤细胞。此外，如果这些蛋白质的功能是促进肿瘤细胞生长、繁殖的信号接收器，那么在被抗体结合后，原本的信号接收途径被封闭，肿瘤细胞就无法接收到外界的促生长信号，从而停止继续生长。
在单克隆抗体的基础上，研究人员又开发了抗体偶联药物，也就是把化疗药物通过一定的方式连接在单克隆抗体上。当抗体结合到肿瘤细胞表面后，其上的化疗药物再释放到细胞内，进而杀伤肿瘤细胞。
除此之外，还有嵌合抗原受体T细胞疗法，简称CAR-T治疗。和抗体偶联药物类似，CAR-T治疗可以简单地理解为把识别肿瘤细胞的抗体和患者自身的T淋巴细胞（专门杀伤肿瘤细胞的免疫细胞）结合，再回输入患者体内，这种经过改造的T细胞就可以定向消灭肿瘤细胞。CAR-T治疗在血液系统肿瘤如白血病、淋巴瘤中已得到临床应用，在实体瘤如胃癌中尚在临床研究阶段。今年6月，国际知名医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）报道了全球首个针对实体瘤（胃癌）的CAR-T治疗随机对照临床试验结果，验证了CAR-T治疗在Claudin 18.2阳性晚期胃癌中的治疗潜力。
除了上述的靶向药物以外，还有一类靶向药物被称为小分子靶向药物，它们相对于单克隆抗体来说分子量较小，可以进入肿瘤细胞的内侧结合到肿瘤细胞表面的这些蛋白质，从而也能阻断癌细胞的增殖。
三、胃癌有哪些常见的治疗靶点？
所谓靶点，即前面所说的特异性存在于肿瘤细胞表面的蛋白质。胃癌有很多靶向治疗的靶点，这里重点介绍两个靶点，一个是HER-2，一个是Claudin 18.2。
HER-2，即人表皮生长因子受体-2，最早作为乳腺癌的一个重要的治疗靶点为人所熟知。HER-2作为一种“生长因子受体”，顾名思义，它可以接收细胞外的生长因子信号，促进肿瘤细胞的生长和增殖。据统计，中国大约有12%-13%的胃癌为HER-2阳性胃癌，也就是HER-2蛋白过表达或HER-2基因扩增。一般在拿到胃癌的活检标本或手术标本后，病理科医生会对其进行HER-2免疫组化染色，如果病理报告上汇报染色结果为HER-2（0）或者HER-2（+），则判定为HER-2阴性；若结果为HER-2（+++），则判定为HER-2阳性。对于处于中间地带的HER-2（++），则需要补充HER-2原位杂交检测（FISH）进一步判断。原位杂交检测的阳性阴性的判断流程相对复杂，这里不做过多介绍。
Claudin 18.2是近年来得到广泛开发的一个靶点。Claudin是一种紧密连接蛋白，Claudin 18.2是Claudin家族中特异性存在于正常胃黏膜上皮细胞的一种蛋白质。它就像火车车厢间的挂钩一样，可以将相邻的胃黏膜细胞紧紧连接在一起。在胃癌的发生过程中，Claudin 18.2在细胞表面的分布有时会出现紊乱，就像车厢间的连接挂钩不再处于原本的位置，而是跑到了车顶、车底或是车窗上。这使得肿瘤细胞不再被牢牢固定在正常的位置，变得更具有侵袭性。Claudin 18.2的阳性判断标准尚不统一，根据2024年年底在我国获批的首款Claudin 18.2单克隆抗体佐妥昔单抗的阳性标准，大约有30-40%的胃癌为Claudin 18.2阳性胃癌。在胃癌的一种特殊亚型，胃印戒细胞癌中，Claudin 18.2阳性的比例可能会更高。
四、胃癌靶向治疗的未来发展
关于胃癌靶向治疗的各种新药研究目前正在如火如荼地开展。靶向药物的研究开发主要有两个方向：一是针对现有靶点开发更有效的药物；二是寻找尚未被开发成药的新靶点。
现有靶点方面，以Claudin 18.2为例，目前单克隆抗体佐妥昔单抗已获批上市。另有多款抗体偶联药物正在临床研究阶段。今年7月，《自然医学》（Nature Medicine）报道了Claudin 18.2抗体偶联药物IBI343的I期研究数据。目前，北京协和医院肿瘤医学中心参与的IBI343多中心III期临床研究正在开展中。此外，肿瘤医学中心作为牵头单位的另一种Claudin 18.2抗体偶联药物SKB315的I期临床研究也正在进行中，并且正尝试拓展其治疗范围至胰腺癌。同时，中心近期还启动了CAR-T治疗Claudin 18.2阳性胃癌的临床试验新项目。
新靶点方面，目前也有很多新的胃癌相关靶点，如成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、间质上皮转化因子（MET）等正在临床研究阶段。中心主导的一项国际多中心钙粘蛋白17（CDH17）抗体偶联药物YL217的I期临床试验已于今年7月完成首例受试者给药，目前也在剂量爬坡阶段。钙粘蛋白17在包括胃癌在内的人类消化系统肿瘤中有广泛的异常表达，有潜力成为下一代为患者带来临床获益的治疗靶点。