01、非典型小叶增生（ALH）

ALH起源于终末导管小叶单位的小的、粘附性差的细胞，非浸润性、肿瘤性增生，有或没有终末导管的派杰样受累；未达到小叶原位癌的诊断标准。

02、小叶原位癌（LCIS）

LCIS是一种非浸润性的肿瘤细胞增生，起源于末端导管小叶单位，伴有或不伴有终端导管的派杰样累及，TDLU中＞50%的腺泡被肿瘤细胞充满、扩张/膨胀。

WHO编码：8520/2

亚型：经典型小叶原位癌；多形性小叶原位癌；旺炽性小叶原位癌

分布

除了位于小叶内，小叶肿瘤可以累及许多其它病变，包括硬化性腺病、放射状瘢痕、乳头状病变、纤维腺瘤以及胶原小体病等。

部位

1、双侧性：研究表明，患有小叶原位癌的女性同时患对侧乳腺癌的风险高。当同侧乳腺仅患有小叶原位癌时，在对侧乳腺活检标本中，约40％也存在小叶原位癌。

2、多灶性：1个象限内存在多个病灶受累。

3、多中心性：多个象限受累。

临床表现

常缺乏临床特征，通常是其他病变活检镜下偶然发现。小叶原位癌病灶不会使乳腺组织发生明显改变。存在广泛病变的旺炽性小叶原位癌或多形性小叶原位癌时，由于受累小叶范围大，大体可见乳房组织切面呈轻微的颗粒状外观。

发病机制

E-cadherin失活是小叶肿瘤的标志。E-cadherin功能受损导致小叶细胞失粘附生长。但是，E - cadherin 蛋白相关基因CDH1的突变几乎只存在于小叶原位癌中。81%的LCIS病例中发现了CDH1突变。

ALH和LCIS病理诊断

1、以下两种方法作为腺泡扩张/膨胀的指标

（1）将受累腺泡的直径与相邻未累及腺泡的直径进行比较，如果受累腺泡比未受累腺泡的增大，则它们被认为是膨胀的。

（2）评估受累腺泡中的细胞数量，如果受累腺泡直径上≥8个细胞，则认为它们膨胀。

2、ALH的诊断必须考虑定性和定量两因素

（1）定性：特征是小叶或小导管内存在与小叶原位癌类似的异常细胞。在最低程度的结构中，病变细胞取代正常小叶上皮的一部分，而腺泡不明显增大。

（2）定量：具有小叶原位癌特征的受累小叶范围＜50%或＜75%，一些学者认为受累小叶范围＜50％的病变应诊断为非典型小叶增生。WHO5th中提出：在TDLU中，ALH显示单一形态上皮细胞的实性增生，其累及范围＜50%的腺泡。

3、ALH和经典型LCIS有两种细胞类型增生

A型细胞是具有均匀深染细胞核的小细胞，细胞胞质稀少，核小至稍大（1-1.5倍于淋巴细胞核），圆形，核形态温和，核仁不明显。

B型细胞具有更丰富的细胞质和更大的细胞核（淋巴细胞核大小的2倍），大小和形状有轻-中度多形性，可见明显小核仁。

实际工作中，A型和B型细胞之间的区别没有已知意义。

4、LCIS亚型

（1）经典型LCIS的特征：是A型和/或B型上皮细胞的失粘附性增生。核分裂和微钙化不常见。

（2）多形性LCIS：具有明显核多形性，细胞是淋巴细胞4倍/或相当于高级别 DCIS，与经典型小叶原位癌相比，细胞胞质更丰富，核更大，核多形性更明显，常有1个或多个大核仁。多形性小叶原位癌的细胞核通常呈分叶状或锯齿状。

（3）旺炽性LCIS：形成融合成片状，明显膨大的TDLU没有间质，膨胀的腺泡相当于40-50个细胞的区域。旺炽性小叶原位癌通常为低级别核或中级别核。多形性LCIS和旺炽性LCIS经常表现出粉刺和钙化。

5、ALH与LCIS免疫组化

（1）E-cadherin 阴性，不表达 a-catenin 和 β-catenin ，p120胞质阳性，CK 34βE12强阳性。但是，大约有10％的组织学诊断明确的非典型小叶增生和小叶原位癌病例存在 E - cadherin 异常表达，即斑片状、微弱、"点状"染色，出现这种情况也不应诊断为导管原位癌。还有部分小叶原位癌细胞 E - cadherin 明显阳性染色，可能是夹杂了肌上皮细胞或残留导管上皮的阳性反应，应注意鉴别。

（2）ER 和 PR几乎在所有经典型小叶原位癌中表达，旺炽性小叶原位癌的 ER 阳性率为92%，而在多形性小叶原位癌中的阳性率仅为66%，在大汗腺多形性小叶原位癌中阳性率不到25%。

（3）HER2：经典型小叶原位癌很少表达HER2，HER2阳性时多为多形性小叶原位癌。

（4）Ki67：经典型小叶原位癌的增生活性较低，多形性小叶原位癌的Ki67通常＞10%。