作者单位：宜宾市第二人民医院检验科
病例提供：肖丹
案例回顾
主诉：患者女，25岁“因反复发热半月”门诊入院。
患者半月前无明显诱因出现发热，多为午后发热，最高体温38.7℃，伴畏寒、肌肉酸痛、乏力、咽痛、咳嗽，干咳为主，于成都七院住院治疗。
完善相关检查结果有：
血常规：白细胞6.55*109/L，CRP16.6mg/L,PCT0.11ng/L；
抗核抗体普：抗Ro-25抗体强阳性，ANA抗体滴定1：100；类风湿因子阴性，GM试验阴性，流感、支原体阴性等。
胸部CT：双肺间隔旁型肺气肿，炎症可能？建议随访，心包积液少许；腹部彩超：胆囊息肉。
纤支镜肺泡灌洗液NGS：查见肺炎克雷伯菌（序列数47），未查件抗酸杆菌等。住院期间先后予以左氧氟沙星、哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗，治疗后患者仍反复发热，遂至本院就诊。
入院后予以头孢哌酮钠舒巴坦钠继续抗感染治疗，并完善相关辅助检查：（5-9日）血常规:WBC：11.99*109/L, Neut(#) :9.31*109/L;hCRP18.73mg/L；HB:140G/L;PLT:289*109/L
（5-9日）肝肾功、电解质：TP:87.7g/L、GLB:47.2g/L、ALT:67.90U/L、AST:72.6U/L、LDH：608.5U/L、MAO：13.0IU/L、ALP：295.4U/L、GGT：324.7U/L、TBA：137.38µmol/L、CREA：54.0µmol/L、CyC:1.06mg/L、β2-微球蛋白：3.4mg/L;
（5-9日）PCT：0.265ng/ml
（5-9日）D-D：2070µg/L,APTT、PT、FIB等未见明显异常
（5-12）优生优育：TOX-IgG 25.03IU/ml、HSV- IgG57.36AU/ml。
尿常规、粪便常规、呼吸道病原体九联检测、肺炎支原体、HIV等未见明显异常。
（5-12）胸腹部CT:双肺肺气肿、肺大泡；双肺下叶炎症、肺间质水肿；双肺多发结节；双侧胸膜增厚、双侧胸腔少量积液；盆腔少量积液；未见明显肝脾肿大。
（5-15日）复查肝肾功：TP:71.2g/L、GLB:38.5g/L、ALT:589.8U/L、AST:1810.99U/L、LDH：4598.68/L、MAO：8.8IU/L、ALP：295.4U/L、GGT：324.7U/L、TBA：137.38µmol/L、CREA：58µmol/L、CyC:1.25mg/L、β2-微球蛋白：4.72mg/L;
（5-15日）FE蛋白>10000
（5-15日）感染指标：PCT：5.78ng/ml; ;hCRP:19.51mg/L;血清淀粉样蛋白SAA:240.8mg/L
（5-15日）甘油三酯：2.32mol/L;IgG:18.8g/L;IgA:6.46g/L;IgM:1.82g/L
（5-15日）血常规： WBC：5.44*109/L, Neut(#) :4.28*109/L;Hcrp13.58mg/L；HB:131G/L;PLT:132*109/L
（5-16日）EB病毒DNA：阴性；血培养：阴性
胸水彩超：双侧胸腔积液、右侧最深约4.0cm、左侧约3.5cm。
进一步完善骨髓穿刺寻找发热病因，行骨髓NGS检测、骨髓涂片及活检，结果示：骨髓NGS未查见细菌、真菌、病毒等；骨髓涂片：骨髓增生活跃、粒细胞占67%，红系占23%，偶见噬血细胞；骨髓活检：骨髓以粒细胞增生为主。
患者抗感染治疗后症状未见明显好转，复查结果提示PCT、CRP增高，调整抗生素方案为美罗培南+万古霉素。骨髓涂片偶见噬血细胞，请血液科会诊后考虑发热待诊：噬血细胞综合征？建议进一步NK细胞活性、可溶性CD25水平检测等明确诊断。经抗感染治疗后患者仍反复发热、患者及家属要求前往华西医院进一步治疗（拒绝完善上述检查），遂办理出院。
分析与讨论
本案例拟解决的主要问题有：
1． 患者“反复发热”病因是什么？感染？肿瘤？免疫性？噬血综合征？其他原因？
2． 患者抗生素抗感染治疗后急性肝衰竭原因是什么？药物性肝损？噬血综合征？其他原因？
3． 正确认识和学习噬血综合征
首先，患者反复发热病因是什么？通过回顾患者病史及相关辅助检查，包括PCT、Hcrp、SAA、胸部CT等结果，可明确患者存在感染指征，但感染源不明?除外院肺泡灌洗液NGS查见肺炎克雷伯菌，余未查见明显其他感染源；患者既感染明确，为何多次调整抗生素治疗后，病情未见明显好转，且PCT等感染指标明显较前增高，这一系列病情转变究其原因还是病因未明所致。是否是肿瘤性发热？从本案例的病史和诊疗过程，除Fe蛋白显著增高外，缺乏其他肿瘤标志物和影像学指征，不能排除？与自身免疫病有关？患者外院抗核抗体普结果示：抗Ro-25抗体强阳性，ANA抗体滴定1：100；已知Ro-25抗体阳性与干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎等自身免疫病相关，但其缺乏特异性，需结合临床症状和其他抗体如抗dsDNA、抗SSA、SSB、RA等综合评估，该患者未见其他抗体异常，且无口干、红斑、皮疹等症状，暂时排除自身免疫病可能。该患者骨髓涂片结果显示偶见噬血细胞，继而推测是否为噬血综合征导致的持续性发热。嗜血综合征，又称噬血细胞性淋巴组织增生症，是以免疫调节失控（包括细胞毒性功能障碍、细胞因子风暴等）导致全身多器官损伤所诱发的全身过度炎症反映综合征，该疾病的典型临床症状为不明原因的持续性高热（>38.5℃，≥7天）。本案例患者持续性发热超过半月，多项感染指标反映全身感染较重，FE蛋白>10000，甘油三酯增高，抗生素治疗无效，骨髓涂片查见噬血细胞，真相步步接近，但由于患者要求出院转院治疗，部分检查结果无法进一步追踪，这也是本案例的不足之处，病人出院时仍未能明确诊断。后期经电话随访，患者自诉外院诊断噬血综合征。
其次，患者在治疗过程中突发急性肝衰诱因是什么。该患者在治疗过程中出现急性肝衰竭，临床医生可能首先考虑是否为药物性肝损，该患者外院治疗和入院治疗均主要以抗生素抗感染治疗为主，涉及药物头孢哌酮钠舒巴坦钠有肝肾损伤副作用，可能是肝功能异常加重的原因之一，可通过更换抗生素方案、保肝治疗等缓解。此外，噬血综合征同样会诱导细胞因子依赖性细胞减少、免疫失控、细胞因子风暴、引发肺浸润、全身多器官衰竭，以肝肾衰竭、骨髓损伤最为常见。因此，对于出现无法解释的持续性高热和多器官受累、培养阴性败血症等，都需高度警惕噬血综合征的可能。本案例中，患者发热持续时间久，感染重，血培养阴性，抗生素治疗无效，FE蛋白>10000，甘油三酯增高，并伴不明原因的急性肝衰竭，这都需临床医生警惕，多方面指向可能是噬血综合征， 完善骨髓穿刺查见噬血细胞，但仍需完善sCD25检测，NK细胞活性等明确诊断。同时，还需进一步查找噬血综合征病因？
噬血综合征
噬血细胞综合征，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞 、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床常以持续发热、肝脾肿大、全血细胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。主要分为原发性和继发性两大类。这里主要介绍继发性HLH，包括感染相关HLH、肿瘤相关HLH、巨噬细胞活化综合征以及其他类型的HLH。
HLH诊断标准：
1、符合以下两条标准中的任何一条时可以诊断HLH：
（1）分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理突变；
（2）符合以下8条指标中的5条
①发热：体温≥38.5℃，持续＞7d；
②脾大；
③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；
④高三酰甘油（甘油三酯）血症和（或）低纤维蛋白原血症：三酰甘油＞3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L或低于同年龄的三个标准差；
⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；
⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500ug/L；
⑦NK细胞活性降低或缺如；
⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。
2、HLH中枢神经系统受累（central nervous system-HLH，CNS-HLH），可为HLH首发临床表现，表现为精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、癫痫、惊厥等；完善头颅MRI提示脑实质或脑膜异常、脑脊液检测脑脊液细胞增多和（或）蛋白质升高。
值得注意的是，在临床实际工作中，HLH的诊断面临较大的挑战。HLH与其他严重并发症，如败血症、细胞因子风暴、全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征等，在临床起病表象和发病机制都有高度相似或重合之处，由于临床专科化后部分临床工作者可能对HLH认识不足、许多医院检验项目开展并不全面，如NK细胞活性、sCD25s水平检测、基因测序、免疫分型等，这都可能导致HLH的诊断和鉴别诊断延迟，然而，这些疾病进展非常迅速，死亡率高，治疗选择却不同，这都极大增添了临床工作者的挑战。
HLH治疗：
HLH的治疗分为诱导缓解治疗和病因治疗。由于HLH是一种进展极为迅速、致死率极高的疾病，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南》针对HLH的治疗路径撰写了完善的方案，可自行阅读指南加以巩固。
参考文献
1．《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》发布[J]. 中华医学信息导报,2018,33(3):9.
2．中国医师协会血液科医师分会，中华医学会儿科学分会血液学组，噬血细胞综合征中国专家联盟. 中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）. 中华医学杂志，2022，102(20):1492-1499.