背景：全血细胞计数(The complete blood count，CBC)是临床常用的筛查工具，然而其结果解读长期依赖“一刀切”的通用参考区间，忽略个体间的生理异质性。本研究旨在揭示健康成人血液学指标的个体化稳态设定值(setpoints)，系统评估其稳定性、遗传基础及与多种疾病风险的关联，为精准医学提供基于常规检测的新范式。

方法：基于美国麻省总医院(Mass General Brigham, MGB)和华盛顿大学医学中心(University of Washington Medical Center, UWMC)的纵向队列数据，纳入12,407名健康成人(20年随访)，通过混合高斯模型量化CBC指标的个体稳态设定值及长期变异系数(coefficient of variation, CV)。利用电子健康记录构建家族关系队列，结合全基因组关联分析，评估遗传贡献度；通过多中心验证队列评估设定值与全因死亡率、心血管事件、糖尿病等疾病的关联，并探讨个体化参考区间对临床诊断的优化价值。

结果：

1.CBD设定值具有长期稳定性和显著的个体特异性：在对12,407名健康成人长达20年的追踪中，CBC(如红细胞、白细胞、血小板等)设定值在个体内呈现高度稳定状态(变异系数2%-15%)，显著低于群体差异(5%-30%)，且不受性别、种族或年龄影响。一名健康个体的九个CBC设定值进行组合，能将其与98%的健康成年人区分开来；

2.设定值具有显著的遗传基础：家系分析结果表明，一级亲属间设定值相关性显著高于无血缘关系的伴侣(r=0.32 vs. 0.05)，遗传力达37%-52%。GWAS鉴定397个显著关联位点(含8个新位点)，揭示遗传因素对稳态调控的关键作用；

3.设定值与未来健康风险显著关联：临床风险分析显示，在健康的成年人中，生理稳态设定值与临床风险存在显著关联：部分常见疾病(如心脏病、中风、糖尿病、肾病、骨质疏松症)的绝对风险差异超过2%，而十年全因死亡率的绝对风险差异更达5%以上；

4.设定值可优化疾病诊断能力：回顾性分析表明，基于设定值的评估显著提升了糖尿病、肾病、甲状腺功能障碍、缺铁性贫血及骨髓增生性肿瘤等常见疾病的诊断敏感性与特异性。

结论：血液学设定值是健康成人的一种长期稳定、个体特异且受遗传驱动的深层生理表型。其作为个体化医疗工具，可优化疾病风险预测、筛查及诊断流程，为精准医学实践提供新路径。个人血常规，不应由群体平均值定义，而应回归个体的稳态基线。

原文信息

Haematological setpoints are a stable and patient-specific deep phenotype

作者信息

第一作者：Brody H. Foy

通讯作者：John M. Higgins

通讯作者单位：Center for Systems Biology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA

doi: 10.1038/s41586-024-08264-5