旨在量化干γ-干扰素释放试验（IGRA）水平与活动性结核病（TB）进展风险之间的剂量-反应关系。
二、研究方法：
该研究提出了一个系统综述和剂量-反应荟萃回归分析，用于解决IGRA水平与活动性结核病进展风险之间的关系。在PubMed和Embase数据库中搜索了从2001年1月1日到2020年5月10日的相关研究，纳入了报告基于基线IGRA值的活动性结核病进展风险的前瞻性或回顾性队列研究和临床试验。纳入了以QuantiFERON-TB Gold in tube（QFT-GIT）或QuantiFERON-TB Gold Plus（QFT-Plus）结果为暴露变量，以活动性结核病进展为结局的研究。排除了包含混杂疾病、未对所有个体进行QuantiFERON-TB测试或未对所有个体进行活动性结核病进展随访的研究。使用标准化的数据提取表提取了研究设计、地点、随访时间、样本流失率、基线年龄性别分布、TB预防治疗使用情况、按基线QuantiFERON-TB结果分类的样本量和活动性结核病例数等信息。使用Newcastle-Ottawa质量评估量表（NOS）评估了纳入研究的质量。使用贝叶斯荟萃回归方法分析了来自纳入研究的数据，生成了IGRA值与活动性结核病进展风险之间的连续剂量-反应曲线。该方法允许纳入不同IGRA范围的异质数据，并通过积分技术在整个IGRA值分布上推导出连续风险。
三、研究设计：
1. 数据收集：通过系统文献检索，共纳入了34项研究，涵盖了581,956人年的随访数据和788例活动性结核病例。
2. 研究选择：评估QFT-GIT或QFT-Plus结果的回顾性或前瞻性队列研究和临床试验，以γ-干扰素(IFN-γ)水平作为暴露变量，进展为活动性结核病作为结局，研究参与者是基线时没有活动性结核病的成人或儿童，并排除了包含混杂疾病（例如肺癌、风湿性疾病、炎症性肠病）样本的研究。
3. 人群亚组分析：研究人群包括成人、儿童、TB接触者、医护人员、移民和HIV感染者等高风险人群。
4. 参数配置：在贝叶斯荟萃回归模型中，考虑了不同研究间的随机效应，并整合了不同IGRA范围的数据。
四、结果与分析
总体来说，较高水平的IFN-γ与进展为活动性结核病的风险增加相关。研究发现，风险在IFN-γ水平0和5 IU/ml之间急剧增加，之后风险继续适度增加，但速度较慢，直到达到约15 IU/ml，直到20 IU/ml，风险水平下降（见图2）。
1. HIV感染者
风险特征：HIV感染者的IGRA风险曲线显著高于非感染者，尤其在IFN-γ水平较高时风险陡增，见图a。
IFN-γ = 1 IU/ml：相对风险（RR）为3.21（95% CI: 1.02–13.27），显著高于主要普通人群2.90。
IFN-γ = 5 IU/ml：RR为14.99（95% CI: 2.49–55.66），普通人群为11.38。
IFN-γ = 20 IU/ml：RR为47.70（95% CI: 13.46–175.51），普通人群为22.31。
结论：HIV感染者即使IFN-γ水平较低，进展风险也较高，提示需更积极的预防治疗。
2. TB密切接触者
风险特征：TB密切接触者在低IFN-γ水平（<2.5 IU/ml）时风险上升较快，但随后增速放缓，见图b。
IFN-γ = 0.35 IU/ml：RR为1.88（95% CI: 1.43–2.34），略高于普通人群的1.64。
IFN-γ = 10 IU/ml：RR为11.37（95% CI: 7.98–16.53），普通人群为19.00。
结论：TB密切接触者的风险曲线在低水平时更陡峭，但整体风险低于普通人群，可能与潜伏感染的自然史或早期干预有关。
3. 移民
风险特征：移民群体的风险曲线与TB密切接触者类似，低水平IFN-γ时风险快速上升，见图c。
IFN-γ = 0.35 IU/ml：RR为1.85（95% CI: 1.39–2.43），普通人群为1.64。
IFN-γ = 10 IU/ml：RR为9.94（95% CI: 6.44–15.71），普通人群为19.00。
结论：移民可能在迁徙过程中面临更高的结核暴露风险，需加强监测。
4. 医护人员
风险特征：医护人员的风险曲线与普通人群相似，但绝对风险可能因职业暴露而更高，见图d。
IFN-γ = 5 IU/ml：RR为8.84（95% CI: 1.65–32.72），普通人群为11.38。
IFN-γ = 20 IU/ml：RR为23.85（95% CI: 7.02–83.46），普通人群为22.31。
结论：医护人员的高危暴露可能放大IGRA阳性结果的临床意义，需结合职业因素评估风险。
5. 接受TB预防治疗（TPT）的人群
风险特征：接受TPT的人群风险普遍低于未接受治疗者，但数据异质性较大，见图e。
IFN-γ = 5 IU/ml：接受TPT的RR为11.26（95% CI: 5.52–18.08），未接受者为10.42。
IFN-γ = 20 IU/ml：接受TPT的RR为23.82（95% CI: 15.26–37.92），未接受者为22.94。
结论：TPT可能降低高风险人群的进展风险，但效果受依从性和疗程影响。
6. 儿童 vs. 成人
风险特征：儿童在低IFN-γ水平（<7.5 IU/ml）时风险显著低于成人，但7.5 IU/ml后风险趋近成人水平，见图f。
IFN-γ = 1 IU/ml：儿童RR为2.13（95% CI: 1.03–4.73），成人RR为3.09。
IFN-γ = 10 IU/ml：儿童RR为10.24（95% CI: 2.96–33.94），成人RR为9.85。
结论：儿童免疫系统未成熟可能导致IGRA反应较弱，需谨慎解读低水平结果。
五、讨论
目前将IGRA结果进行二分法的实践是有局限性的（其解释所有的阳性IGRA测试的风险都是恒定的）。我们的研究结果显示，当考虑到IGRA阳性反应的全谱时，每个IGRA阳性的人发生活动性结核病发展的风险并不相同。
结果表明，QuantiFERONTB检测的IFN-γ水平非常高，超过了传统的阈值，是从潜伏感染发展为活动性结核病的有力指标。本分析中发现的剂量-反应关系可用于帮助指导临床决策。当结果位于IGRA阴性和阳性之间的中间区域时，这项荟萃分析的结果可以帮助临床决策更有效。
本研究显示，IFN-γ水平高的人群发生结核病的风险明显更高。这项研究的结果表明，有机会在考虑疾病因素的同时，扩大结核病预防治疗的潜在好处，同时考虑到疾病进展的风险因素。
本研究在进行成人和儿童分层分析时，发现在曲线的低端儿童发生结核病的相对风险低于成人。幼儿对结核抗原M的反应不足，这会对IGRA的结果产生不利影响，需要更多的研究来评估IGRAs预测活动性结核病进展的有效性。
与预期相反，本研究在通过研究是否提供了结核病的预防性治疗来分层模型时，没有发现效果改变的证据。曲线上没有差异可能是因为在提供治疗的研究中，只有一小部分参与者接受了治疗。
最后，这项研究的结果对使用γ-干扰素释放试验（IGRAs）预测活动性结核病进展的预测价值提出了质疑。多项系统评价得出结论，IGRAs在预测新发结核病方面准确性较差。但如果考虑到潜伏感染的全部动态特性，而不是用传统阈值二分IGRA结果，这些结果可能会改变。
六、结论
本研究通过系统回顾和Meta回归分析，首次量化了IGRA连续值与结核病进展风险的剂量-反应关系，挑战了传统二分类法的临床应用。研究结果为优化潜伏结核感染的精准管理提供了循证依据，强调需结合人群特征和连续IGRA值制定个性化防控策略。未来需在高负担地区验证结果，并探索整合其他风险因素的综合模型。
本文原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34022827/
原文来源：Ledesma JR, Ma J, Zheng P, Ross JM, Vos T, Kyu HH. Interferon-gamma release assay levels and risk of progression to active tuberculosis: a systematic review and dose-response meta-regression analysis. BMC Infect Dis. 2021 May 22;21(1):467. doi: 10.1186/s12879-021-06141-4.
说明：目前，本院结核γ干扰素检测结果的参考单位为：pg/ml,本文中结核γ干扰素检查单位为：IU/ml。1IU/ml =120 pg/ml。因试剂厂家不同，检测结果可能会产生差异。