2025年12月8日，中国科学院广州生物医药与健康研究院鲍习琛、广州国家实验室吴光明和山东理工大学张文胜以共同通讯在Nature Communication 在线发表题为“Monitoring rapid degradation of NANOG reveals UTP15 maintains pluripotency by regulating nascent transcripts” 的研究论文。该研究通过应用5-乙炔基尿苷（EU）代谢标记与点击化学反应技术，系统绘制了小鼠胚胎干细胞（mESC）中NANOG蛋白快速降解条件下新生转录本及其互作RBP的动态变化图谱。

该研究发现经典rRNA生物合成调控因子UTP15具有独立于rRNA生物合成的全新功能——作为多能性相关基因转录的关键激活因子。值得注意的是，NANOG调控的转录过程可增强UTP15在转录起始位点（TSS）的结合，该现象与RNA聚合酶II结合增加及更活跃的转录状态密切相关。进一步机制研究表明，UTP15能够促进RNA聚合酶II生物分子凝聚体的组装，从而可能驱动多能性基因的转录激活。本研究首次揭示了NANOG-新生转录本-UTP15这一调控轴在激活多能性基因转录中的核心作用，为研究细胞命运决定过程中主转录因子的功能提供了创新性研究范式。

多能性代表了一种特定的细胞状态，其特点是能够分化成多种谱系，并能在体外无限增殖。科研人员已付出巨大努力来解析多能性调控的分子基础。其中，信号通路、表观遗传、转录、翻译和蛋白质降解等过程共同构成了多能性维持或获取的调控网络体系。值得注意的是，人们逐渐认识到，多能性的维持仅由少量核心转录因子主导，这些因子被定义为主转录因子（MTFs）。

MTFs 在控制不同细胞类型的核心转录回路以维持其特定身份方面发挥着基础性作用。例如，NANOG、SOX2 和 OCT4 被证明维持胚胎干细胞的核心多能性回路，GATA1 在造血干细胞中发挥作用，而 MyoD 在肌源性干细胞中起作用。通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）鉴定发现，MTFs 通过结合并激活核心转录基因的表达或典型增强子和超级增强子来驱动核心转录基因程序。然而，MTFs 的基因组结合并不能保证直接的转录输出，因为它受到环境依赖性的染色质状态的影响。在这方面，通过结合快速蛋白质降解和新生RNA测序技术，已经实现了对特定因子直接转录靶标的鉴定。由特定转录因子调控的新转录RNA，经历了受到精确控制的转录、剪接、修饰以及降解过程，最终建立起特定的转录组谱。这些过程可能受到某些RNA结合蛋白（RBPs）的引导。然而，目前仍然缺乏一种系统性的方法来识别与特定MTFs调控的新转录RNA相互作用的RBPs。

越来越多的证据表明，RBPs 在调控RNA代谢和功能的各个方面都起着至关重要的作用。最近的研究报道，RBPs 更富含内在无序区域（IDRs）。这些IDRs通过如液-液相分离（LLPS）等机制促进生物分子凝聚。具体而言，内在无序的朊病毒样低复杂度结构域（PLCDs）能够实现相分离与渗透耦合，从而支持多种生物过程。在这方面，IDRs 介导了自噬体的形成、高阶染色质组织、免疫信号转导、细胞分裂过程中的染色体分离以及转录机器的组装。然而，与新转录RNA相互作用的RBPs如何实现并协调特定MTFs在维持细胞身份方面的功能，目前仍大部分未被探索。

在此，我们以 NANOG 作为一个代表性的MTF，利用基于 5-乙炔基尿苷（EU）的新生RNA测序技术，分析了 NANOG 的直接转录靶标。我们应用点击化学RNA相互作用组（RICK）技术，在NANOG快速降解后，绘制了新转录RNA相关RNA结合蛋白（RBPs）的动态变化图谱。这确定了195个候选的NANOG相关RBPs，其中106个在NANOG快速降解后显示出与新转录RNA结合减少的趋势。我们验证了UTP15，一个小亚基加工复合物（SSUP）的组分，能够识别一部分NANOG转录靶标，以不依赖于rRNA生物合成的方式激活多能性相关基因的转录。我们还证明了UTP15的IDR具有形成生物分子凝聚物的能力，并支持Pol II簇的形成以激活基因转录。因此，我们的研究在小鼠胚胎干细胞（mESCs）中建立了一个 NANOG-新生RNA-UTP15 调控轴来维持多能性，并为研究MTF在不同细胞身份中的功能提供了一种新策略。

广州生物医药与健康研究院与广州国家实验室联培博士生邓明强，广州生物医药与健康研究院博士生何冬梅以及广州国家实验室王茜玮博士为该论文的共同第一作者。山东理工大学张文胜、广州国家实验室吴光明和广州生物医药与健康研究院鲍习琛为本文的共同通讯作者。