在中枢神经系统稳态维持过程中，小胶质细胞的吞噬功能至关重要。该功能依赖于正常的溶酶体酸化，并由液泡型ATP酶（V-ATPase）精密调控。V-ATPase a3亚基（斑马鱼中由tcirg1b基因编码）的突变是导致人类恶性骨硬化症的主要原因，但其在中枢神经系统的功能却知之甚少。

2025年12月1日，华南理工大学医学院发育生物学与再生医学团队张文清课题组在《遗传》杂志上发表了题为“tcirg1b基因缺失导致斑马鱼中枢神经稳态失衡的机制”的研究论文。该研究利用V-ATPase a3亚基缺陷（tcirg1b^-/-）的斑马鱼模型，探究了V-ATPase a3亚基对斑马鱼中枢神经系统的影响及其作用机制。

研究发现，tcirg1b^-/-斑马鱼在胚胎早期未出现神经元发育障碍，但其成鱼脑组织呈现显著病理改变。通过斑马鱼脑组织单细胞测序数据分析，证实tcirg1b mRNA高表达于小胶质细胞，提示tcirg1b缺陷或许通过影响小胶质细胞的功能导致中枢神经系统稳态打破。因此，研究人员对野生型和V-ATPase a3亚基缺陷斑马鱼巨噬细胞进行了转录组测序，分析结果发现V-ATPase a3亚基缺陷斑马鱼巨噬细胞吞噬体形成和细胞内pH调节通路基因显著下调。

研究人员利用活体成像技术，进行了功能验证。通过四甲基罗丹明-葡聚糖吞噬实验验证了tcirg1b^-/-小胶质细胞溶酶体酸性下降、消化功能障碍，同时伴随着tcirg1b^-/-斑马鱼脑组织中凋亡信号的积累。

鱼类具有对黑暗环境的自然偏好，利用该特性可以评估斑马鱼中枢神经系统的变化。斑马鱼进行明暗箱行为学实验分析显示，3月龄tcirg1b^-/-斑马鱼在明/暗箱实验中的避光性显著减弱。通过构建巨噬细胞特异性启动子驱动的tcirg1b回补体系，在小胶质细胞中特异性恢复tcirg1b的表达，成功挽救了突变体的行为学表型（如图所示）。这提示V-ATPase a3亚基对斑马鱼中枢神经系统的稳态调控可能以小胶质细胞为主体。

综上所述，本研究首次在体内证明tcirg1b缺失通过破坏小胶质细胞吞噬消化功能间接导致中枢神经系统稳态失衡。而这种吞噬消化吞噬功能的下降不只是因为V-ATPase a3亚基这一蛋白的缺陷，可能还影响了诸多吞噬体相关基因表达的变化。此外，该发现揭示了V-ATPase a3亚基在神经稳态调控中的关键作用，为理解相关神经系统疾病的机制提供了新的理论依据，并提示恢复小胶质细胞功能可能成为潜在的治疗策略。

华南理工大学发育生物学与再生医学团队李飞飞副教授、张文清教授和陈琪博士为论文共同通讯作者，硕士研究生李雨洁为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金项目的资助。