2025年11月17日，Journal of Genetics and Genomics在线发表解放军总医院第一医学中心王瑶教授和韩为东教授团队题为“Intrinsic NPRL2 and NPRL3 regulate the sensitivity of B-cell malignancies to CAR-T cell therapy”的研究论文。该研究报道了肿瘤细胞中的两个关键基因NPRL2和NPRL3在介导CAR-T疗法耐药中的核心作用。
该研究采用CRISPR/Cas9基因组筛选技术，在恶性B细胞中鉴定出NPRL2和NPRL3是调控肿瘤对CAR-T细胞敏感性的关键因子。随后，在一项针对复发/难治性B细胞淋巴瘤的CD19/20双靶点CAR-T临床试验中，通过对患者肿瘤样本的分析检测发现，肿瘤组织中NPRL2/NPRL3高表达与患者治疗抵抗显著相关。机制研究表明，NPRL2/NPRL3通过抑制mTORC1信号通路，负向调控肿瘤细胞与CAR-T细胞间的有效结合，抑制CAR-T细胞活化和杀伤功能，最终促进肿瘤细胞的免疫逃逸。这一发现与临床观察结果一致，确立了这两个基因在介导耐药中的因果关系。通过基因敲除肿瘤细胞的NPRL2/NPRL3或药物激活mTORC1信号通路，均可有效逆转上述耐药过程。
综上所述，该研究揭示NPRL2/NPRL3在介导CAR-T疗法耐药中的机制，并验证了有效逆转策略，为肿瘤免疫治疗的精准干预和组合策略设计提供了理论依据。
引用本文
Fuxin Han, Yuting Lu, Yipeng Zhang, Xinran Ma, Chuan Tong, Jianshu Wei, Yelei Guo, Chun Liu, Zhiqiang Wu, Weidong Han, Yao Wang. (2025). Intrinsic NPRL2 and NPRL3 regulate the sensitivity of B-cell malignancies to CAR-T cell therapy. Journal of Genetics and Genomics.