目的：传统观点认为胎儿免疫系统处于静息状态，以维持母胎耐受。然而，近年研究提示胎儿免疫细胞具有一定的功能活性。孕中期(13–28周)是免疫系统发育的关键时期，但其系统性的免疫细胞组成、分布及耐受机制尚未明确。本研究旨在通过构建孕中期胎儿与成人的多器官免疫细胞图谱，系统性揭示胎儿免疫系统构建的关键事件和耐受机制，以重新定义人类免疫系统的早期发育过程。

方法:研究利用单细胞RNA测序(scRNA-seq) 和单细胞T细胞受体测序(scTCR-seq)，对来自15名孕中期流产胎儿和4名成人的23个器官、321个样本中的2,868,420个免疫细胞进行了系统分析，构建了全面的胎儿与成人免疫细胞图谱。同时，结合免疫荧光染色、共培养实验、流式细胞术等细胞、分子生物学技术揭示了系统免疫建立与耐受的新机制。

结果:

①该研究首先发现胸腺来源的TOX2⁺前体T细胞会迁移至外周器官，转化为一种独特的IKZF2⁺过渡态细胞；该细胞优先分化为调节性T细胞(Treg)，从而连接了胸腺发育与外周CD4⁺T细胞成熟。基于此，研究进一步发现孕中期胎儿多个器官中广泛存在记忆性和活化T细胞亚型(包括TEM、TEFF、TRM和Treg)，但其活化程度与细胞毒性均低于成人对应细胞。

②通过对T细胞受体(TCR)的系统分析，本研究揭示了胎儿与成人免疫系统的根本差异：胎儿T细胞的克隆扩张程度(CD4⁺为7.38%，CD8⁺为6.96%)远低于成人(CD4⁺为39.9%，CD8⁺为80.6%)，且其TCR库具有截然不同的VJ配对和CDR3序列；胎儿T细胞拥有更高比例的抗原特异性TCR，能识别包括自身抗原、EBV病毒和肿瘤抗原在内的多种靶点；

③值得注意的是，与胎儿免疫静息的主流认知相反，本研究证实，广泛的记忆/活化T细胞群体存在于多个胎儿器官中，提示胚胎多组织器官出现系统免疫活性。此外，成人中出现跨器官共享的组织驻留记忆(TRM)克隆，提示TRM参与超越局部屏障防御的全身性免疫活动。

④该研究进而发现胎儿免疫耐受的两个关键机制：1)胎儿中性粒细胞通过高表达ARG1显著抑制T细胞产生TNF-α和IFN-γ，且此作用可被ARG1抑制剂逆转；2)PTGES3-PTGER4信号轴在胎儿细胞中高表达，进一步抑制T细胞功能。

⑤本研究在多个非经典造血器官(如心脏、皮肤)中鉴定出3,054个HLF⁺功能性造血干细胞，体外实验证实其具备多系分化潜能，且分化倾向具有器官特异性：肝脏来源HSC优先分化成髓系细胞，而心脏来源HSC则偏向分化为肥大细胞和红系细胞。

结论: 本研究系统构建了孕中期多器官免疫细胞图谱，引领了对胎儿与成人免疫结构的再认知。核心发现包括：首先，胎儿组织出现的广泛记忆及活化T细胞，揭示了胚胎出现的全身性免疫反应活性，此外，成人组织TRM表现出活跃的跨器官交换，揭示TRM参与了系统性的免疫监视；其次，研究揭示了两种关键的胎儿特异性免疫耐受机制：由ARG1⁺中性粒细胞和PTGES3/PTGER4信号轴驱动的免疫抑制通路；最后，功能性的HSC在全身多器官的广泛分布，指向了为支持免疫发育而存在的广泛造血活动。这些发现共同构成了一个全新的框架，为探索人类免疫发育及疾病机制提供了宝贵资源。

原文信息

Systemic immune activity occurs during human immune system maturation

作者信息

第一作者：Shuai He,Chun-Ling Luo,Tao Luo,Hai-Tian Chen

通讯作者：Xiao-Shun He， Jin-Xin Bei，Zhi-Yong Guo，Zi-Lian Wang

通讯作者单位：State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangdong Key Laboratory of Nasopharyngeal Carcinoma Diagnosis and Therapy,

Guangdong Provincial Clinical Research Center for Cancer, Sun Yat-sen University Cancer Center, Organ Transplant Center, The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, P.R. China

DOI：10.1016/j.cell.2025.10.003