2025年10月29日，四川大学宋相容、康焰、美国哈佛医学院Chen Wei共同通讯在Circulation（IF=38.7）在线发表题为“IRF5 siRNA Nanoimmunotherapy: Restoring Macrophage Efferocytosis in Atherosclerosis”的研究论文，该研究报告了一种IRF5 siRNA纳米免疫疗法，用于恢复动脉粥样硬化中的巨噬细胞传出细胞增多。

研究表明，IRF5 siRNA (siIRF5)纳米免疫治疗剂被病变巨噬细胞，特别是Cd11c+和Trem2hi巨噬细胞有效吸收，并通过有效沉默动脉粥样硬化斑块中这些巨噬细胞亚群内的IRF5表达来增强其对凋亡细胞的吞噬清除。这产生了显著的治疗效果，在2个独立的ApoE鼠动脉粥样硬化模型中坏死核心区域的减少和斑块稳定性的增强证明了这一点。单细胞RNA测序分析显示，siIRF5纳米免疫疗法增加了前嗜酸性细胞受体，同时降低了与病变巨噬细胞中细胞因子和趋化因子途径相关的促炎基因的表达。这些发现强调了siRNA纳米免疫疗法治疗动脉粥样硬化和其他由巨噬细胞传出细胞受损引起的疾病的潜力。

巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中最丰富的专业吞噬细胞，介导有效的传出细胞，从而有助于凋亡细胞的吞噬清除。在晚期动脉粥样硬化斑块中，病变巨噬细胞主要表现为传出细胞的逃逸，允许凋亡细胞的局部积聚。这一过程会促进坏死核心扩大，以及斑块沉积和破裂，最终导致动脉粥样硬化血栓事件，如心肌梗死和中风。因此，恢复病变巨噬细胞的传出细胞能力被认为是动脉粥样硬化的一种强制性治疗策略。事实上，在最近的一项临床前研究中，向动脉粥样硬化小鼠全身施用旨在阻断CD47(一种在斑块组织中上调的“不要吃我”信号)的抗CD47抗体，可有效恢复巨噬细胞的传出细胞。此外，首次人体试验表明，抗CD47抗体疗法可有效恢复巨噬细胞的传出细胞。然而，这种抗CD47疗法可导致健康组织的脱靶清除，导致毒性，如贫血。

病变巨噬细胞中特定信号通路的激活可导致传出细胞增多受损，从而加剧了动脉粥样硬化的进程。最近证明转录因子IRF5(干扰素调节因子5)在晚期人和小鼠动脉粥样硬化斑块的病变巨噬细胞中强烈表达，通过削弱巨噬细胞的传出细胞能力，抑制ITGB3和MFGE8的表达，驱动动脉粥样硬化形成和坏死核心的形成。缺乏针对这些病理生理学途径的治疗方法仍然是转化型动脉粥样硬化心血管研究中的一个挑战，这促使开发一种有效的治疗方案，能够有效地控制动脉粥样硬化斑块内的病变巨噬细胞，恢复巨噬细胞的传出细胞能力，并减轻副作用。

RNA干扰是一种能够使用序列特异性小干扰RNA (siRNA)特异性沉默异常内源性基因的有效技术，在心血管疾病的治疗中显示出前景。已开发出一种纳米粒子支持的递送策略，通过提高RNA干扰疗法在斑块区域的生物利用度和促进其内体逃逸来改善其治疗效果。然而，尽管进行了优化努力，用于治疗动脉粥样硬化的siRNA纳米治疗法仍面临挑战，如斑块区域siRNA的低累积和不受控制的释放，以及潜在的免疫原性。 这可能会阻碍其临床转化。病变巨噬细胞中活性氧(ROS)的过量产生是动脉粥样硬化发展过程中的一个生理特征，强调了额外设计考虑的必要性。

该研究开发了一种工程化的IRF5小干扰RNA (siIRF5)纳米免疫治疗剂，它可以被Cd11c⁺和Trem2hi巨噬细胞有效吸收，通过沉默动脉粥样硬化斑块内的IRF5表达来增强它们的传出细胞能力。在动脉粥样硬化的慢性和加速炎症模型中，纳米免疫治疗剂显著抑制斑块进展和不稳定，且无明显副作用。siIRF5纳米平台通过调节病变巨噬细胞中的关键基因和信号通路，诱导巨噬细胞表型，表现为增强的传出细胞增多和炎症消退。总之，这项研究介绍了一种免疫治疗小干扰RNA纳米平台，它不仅靶向斑块巨噬细胞中的致动脉粥样硬化基因，还提出了一种更广泛的策略来治疗以缺陷性传出细胞增多为特征的疾病，为未来的临床转化铺平了道路。

参考信息：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075352