2025年10月20日，清华大学颉伟团队在Cell Stem Cell（IF=20.4）在线发表题为“EZHIP restricts noncanonical PRC2 binding and regulates H3K27me3 intergenerational inheritance and reprogramming”的研究论文，该研究表明EZHIP限制非家族PRC2结合并调节H3K27me3代间遗传和重编程。

在这里，研究人员表明，催化H3K27me3的PRC2在生长的卵母细胞中结合经典的多梳靶标和非经典的H3K27me3结构域，但在完全生长的卵母细胞中与染色质分离。受精后，PRC2在重新定位到胚泡中的多梳靶位之前，重新结合非克隆的H3K27me3结构域。有趣的是，PRC2的结合和活性受到母体抑制因子EZH抑制蛋白(EZHIP)的限制，它与PRC2共同结合。敲除Ezhip后，过度活跃的PRC2在全基因组范围内混杂沉积H3K27me3。这覆盖了非匿名印记基因的H3K27me3记忆，并矛盾地导致H3K27me3靶的去抑制、有缺陷的X染色体失活和稀释的染色质PRC2。植入后H3K27me3在Polycomb靶的恢复也减弱，并伴有亚致死性。这些数据揭示了表观遗传的原理，即不足和过量的异色标记都会导致表观遗传记忆的丧失和抑制。

抑制性表观遗传修饰，如DNA甲基化和各种组蛋白甲基化标记，通过细胞周期稳定遗传并编码细胞记忆。该过程的失调导致发育失败和人类疾病。许多发育基因受到多梳组蛋白、多梳抑制复合物1 (PRC1)和PRC2的抑制，它们分别沉积H2AK119ub (H2Aub)和H3K27me3。在小鼠中，PRC2核心亚单位的缺失导致原肠胚形成期间的致死性。在人类中，PRC2的杂合种系突变导致以过度生长和认知缺陷为特征。相比之下，表观遗传标记在哺乳动物从配子到胚胎的转变过程中经历了剧烈的重新编程，可能是为了重置亲本的表观遗传记忆。例如，DNA甲基化在受精后经历了全基因组范围的擦除，只有有限的例外，如某些重复元件和基因组印记。未能正确移除亲本的表观遗传记忆会导致后代先天性疾病和动物克隆的低效率。同时，基因组印记的丢失也会导致小鼠胚胎死亡和人类印记疾病。

在小鼠中，发育基因(经典多梳靶标)的配子型H3K27me3也在受精后被清除，然后H3K27me3在胚泡期恢复。然而，H3K27me3出现在多梳靶标和小鼠卵母细胞中作为宽域(非克隆H3K27me3域)的部分DNA甲基化域(PMD)中。在卵母细胞中，活跃转录区域由H3K36me3标记，它招募DNMT3A沉积DNA甲基化，但拮抗H3K27me3，而非转录区域显示低水平的DNA甲基化，形成PMD。这些非克隆H3K27me3结构域持续存在于胚泡中，并沉默母系等位基因上的一小部分嵌入基因，包括X染色体失活(XCI)的主要调节因子Xist，导致H3K27me3介导的印迹基因表达。这种H3K27me3印迹的缺失导致印迹XCI受损、胎盘增大和男性偏向性亚致死性。然而，仍不清楚PRC2如何同时实现经典多梳靶点H3K27me3的缺失和早期胚胎中非克隆H3K27me3结构域的维持。

EZH抑制蛋白(EZHIP)是哺乳动物中保守的PRC2抑制因子。EZHIP包含组蛋白3 (H3) K27M突变模拟区，该区可被埋入EZH2催化口袋，从而抑制PRC2的酶活性。EZHIP可特异性抑制H3K27M3-EED相互作用诱导的变构激活的EZH2，并在染色质上与PRC2形成稳定的复合物，从而防止PRC2扩散到侧翼区域。EZHIP通常因启动子DNA甲基化而沉默，在全局DNA水平低下的细胞中选择性表达 例如生殖细胞和一些癌细胞。Ezhip在小鼠卵母细胞中高度表达，其缺乏会严重损害雌性生育能力。然而，EZHIP如何确切参与配子发生或早期发育仍知之甚少。

为了解释H3K27me3代间擦除和遗传的潜在机制，研究人员捕获了小鼠卵子发生和早期胚胎发生期间的全基因组PRC2染色质结合。结果显示，PRC2表现出高度动态和非匿名的染色质关联，与多梳靶点的H3K27me3重置和非匿名H3K27me3结构域的遗传相关。重要的是，通过在植入前发育期间限制PRC2活性和染色质结合，EZHIP成为H3K27me3整体擦除和H3K27me3代间遗传以及植入前后H3K27me3恢复的关键调节因子。这些数据揭示了表观遗传记忆丧失和抑制的表观遗传原则——异染色质标记（例如 H3K27me3）的剂量平衡对维持表观记忆至关重要，无论是标记不足还是过量，都会通过不同机制破坏表观遗传稳态。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00340-6