2025 年 10 月 8 日，中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼团队在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Regulation of an lncRNA irf8 by the Ikzf1/Myb complex drives neutrophil development”的研究论文。该研究显示，Ikzf1与Myb在中性粒细胞中富集。
机制上，Ikzf1与Myb形成复合物，通过调控元件靶向irf8并诱导长链非编码RNA（lncRNA）irf8-2的表达。LncRNA irf8-2通过Zfp36l1调控irf8剂量，从而促进中性粒细胞定向分化。敲除irf8-2会导致中性粒细胞发育缺陷和巨噬细胞生成增加。然而，当Ikzf1、Myb与Irf8三者功能均受到影响时，中性粒细胞与巨噬细胞的部分比例得以恢复。本研究揭示了Ikzf1与Myb通过lncRNA irf8-2和Zfp36l1协同拮抗Irf8以促进中性粒细胞发育的机制。该研究为理解髓系发育过程中中性粒细胞与巨噬细胞分化的保守分子平衡提供了新见解，对髓系疾病的机制研究与治疗具有潜在意义。
作为机体对感染和损伤产生先天免疫反应的关键组成部分，中性粒细胞和巨噬细胞在髓系发育过程中由粒—单核祖细胞（granulocyte-monocyte progenitors, GMPs）分化而来，这一过程遵循由特定转录因子（transcription factors, TFs）构成的层级调控模式。若转录网络调控失衡，中性粒细胞发育受阻，可导致严重的血液系统疾病，如中性粒细胞减少症。此类疾病表现为中性粒细胞生成受损，单核-巨噬细胞数量可能升高，使患者极易罹患严重的细菌和真菌感染，并显著增加发生骨髓增生异常综合征（MDS）甚至急性白血病的风险。
多种转录因子，包括PU.1、RUNX1、IRF8以及CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）家族成员，被证实在髓系发育中发挥关键作用。其中，PU.1通过抑制GATA1促进髓系细胞生成并抑制红系发育(6)；RUNX1则通过负向调控PU.1来决定中性粒细胞的髓系命运。IRF8与PU.1协同调控单核细胞/树突状细胞（DC）相关基因，同时通过阻断C/EBPα活性来抑制中性粒细胞分化。然而，髓系发育过程中转录因子的调控机制仍远未被完全阐明。
Ikzf1（又称Lyf-1）最初被鉴定为一种淋巴细胞发育调控分子。但随着研究深入，Ikzf1在淋巴细胞发育之外的重要作用逐渐显现：Ikaros敲除小鼠和Ikzf1DN/DN小鼠均表现出树突状细胞（DC）数量显著减少。此外，已有研究表明Ikzf1通过改变中性粒细胞前体细胞在粒细胞集落刺激因子/干细胞因子（G-CSF/SCF）刺激下的迁移能力和存活状态，调控中性粒细胞分化。同样，在IKL/L小鼠中观察到早期中性粒细胞分化受阻。近期研究还发现Ikzf1可在炎症环境中通过表观遗传机制重塑巨噬细胞的染色质状态。
临床上，在急性髓系白血病（AML）患者中，染色体7短臂缺失（del7p）常导致IKZF1缺失，提示IKZF1缺陷可能通过染色体不稳定性使造血祖细胞更易发生恶性转化。类似地，c-MYB是维持、迁移及分化造血干细胞的重要转录因子，同样在AML进展中发挥关键作用。c-MybM303V/M303V小鼠中观察到嗜酸性粒细胞缺乏，而另一项研究发现myb与cebp1共同调控斑马鱼中性粒细胞成熟。这些研究强调了Ikzf1和Myb在髓系生成过程中调控中性粒细胞和/或巨噬细胞发育的核心作用。然而，Ikzf1与Myb如何具体调控中性粒细胞发育的机制仍不清楚。
长链非编码RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）是一类长度超过200个核苷酸、但不编码蛋白的RNA分子，它们通过多种调控机制在细胞分化过程中发挥关键作用。lncRNA可与RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBPs）相互作用，参与表观遗传调控、信号转导、剪接、mRNA稳定性及亚细胞定位等多种生物学过程。非编码RNA（ncRNA）与RBP共同通过与不同RNA相互作用，在转录和转录后水平调控基因表达，从而显著影响细胞命运决定。在全反式维甲酸诱导的粒细胞分化过程中，髓系特异性的长链间隔非编码RNA HOTAIRM1 可通过调控 HOXA 基因簇的表达参与髓系发育。然而，lncRNA在中性粒细胞发育中的作用仍未被探索。
在本研究中，作者发现了Ikzf1与Myb协同调控中性粒细胞分化和发育的全新机制。当Ikzf1和Myb在斑马鱼和小鼠中同时受损时，出现类似中性粒细胞减少症的表型：中性粒细胞生成减少，而巨噬细胞数量增加。机制上，Ikzf1与Myb形成复合物，通过lncRNA Irf8 抑制 Irf8 基因的表达，从而调控中性粒细胞的命运承诺与发育。本研究揭示了中性粒细胞发育过程中转录调控与转录后调控相结合的独特机制，强调了lncRNA与髓系特异性转录因子在髓系发育中的功能互作。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2502741122