单细胞DNA测序揭示人类体细胞嵌合奥秘
对大量细胞或克隆性人类组织进行的DNA测序表明，体细胞遗传嵌合现象广泛存在于癌症和非癌症疾病中，但解析其异质性及机制需单细胞分辨率。而单细胞DNA测序因需全基因组扩增及高测序成本，发展一度落后于单细胞转录组和表观基因组学。2025年4月25日，美国哈佛大学医学院和波士顿儿童医院的Diane D. Shao等在Nature Reviews Genetics发表了题为“Advances in single-cell DNA sequencing enable insights into human somatic mosaicism”(doi:10.1038/s41576-025-00832-3)的综述论文。他们综述了单细胞基因组学领域近年来的关键进展，指出单细胞DNA测序（scDNA-seq）技术从根本上改变了对体细胞遗传变异复杂性的认知，在很大程度上克服了传统测序技术严重低估单细胞基因组异质性的局限。该技术系统包括单细胞分离、全基因组扩增（scWGA）和高通量测序（scWGS），其中扩增方法的优化和双链测序等策略显著提高了基因组覆盖度与检测准确性。在应用方面，scDNA-seq不仅揭示了早期胚胎发育中的非整倍体现象，实现了细胞谱系的高分辨率追踪，还推动了体细胞突变作为衰老和疾病生物标志物的转化研究。他们强调未来需突破测序成本、数据分析能力及技术标准限制，通过整合多组学数据和开发长读长测序技术，解析结构变异与单链损伤机制。大规模数据资源将推动体细胞突变图谱构建、突变导致的表型多样性研究及精准诊疗应用，实现这些目标可助力疾病诊断、风险评估和预后管理。
