2025年8月22日，南京理工大学任克维和邓盛元共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Dual-key cooperatively activated DNA regulator for controlling mitochondria-lysosome interactions”的研究论文。该研究提出了一个快速、简便、生物相容性强且可编程的平台，通过可激活的DNA调控子实现活细胞中线粒体-溶酶体相互作用的时空调控。

在作者的系统中，两个锁定的DNA调控子OK-MLIR和DK-MLIR，分别可用紫外线（单键）以及紫外线和内源性谷胱甘肽（双键）激活，采用模块化设计，用于调节线粒体-溶酶体接触。作者表明这些DNA调控子可用于促进线粒体裂变和自噬。此外，DK-MLIR能够选择性、高效地操控靶细胞的迁移和增殖，并具有高度的时间和空间可控性。这种可编程和模块化的设计原理为细胞器相互作用研究、细胞调控和精准治疗提供了一个平台。

线粒体与溶酶体之间的相互作用调控着细胞器动力学和细胞代谢等多种细胞生命活动。在生理和病理条件下，线粒体与溶酶体经常建立短暂的接触，这种接触也称为线粒体-溶酶体接触（MLC），从而实现脂质、蛋白质、离子和其他分子的细胞器间交换，并引发线粒体裂变。

线粒体与溶酶体之间的相互作用不仅影响细胞功能，还与许多疾病相关。线粒体-溶酶体相互作用的缺陷通常与两种细胞器的功能障碍有关，从而导致各种人类疾病，包括2型腓骨肌萎缩症、神经退行性疾病、溶酶体贮积症和癌症。因此，开发一种可控地操纵活细胞中线粒体-溶酶体相互作用的方法对于细胞调控和疾病治疗具有重要意义。作为一个典型的例子，Qiu 等人利用光遗传学工具开发了一种光诱导 MLC 系统。蓝光敏感的异二聚体隐花色素 (CRY2) 和 N 端与隐花色素相互作用的碱性螺旋-环-螺旋 (CIB) 分别与溶酶体相关膜蛋白和线粒体外膜融合。蓝光照射触发 CRY2-CIB 二聚体的形成和 MLC，可用于恢复突变细胞中的线粒体功能。然而，这种光遗传学集合需要重组光敏蛋白的体内表达，这是一个复杂、耗时且不可控的过程。重组感光蛋白虽然表现出优异的精准度和构象稳定性，但其较大的分子量可能会干扰线粒体和溶酶体的结构和功能。本报告将介绍一种DNA调控因子来填补这一空白。

DNA具有可编程性、可寻址性和近原子级结构精度。利用碱基互补配对的简单原理，可以构建具有多种形貌、尺寸和动态响应的DNA纳米结构，这些结构在生理环境下表现出优异的稳定性。这些优势，加上DNA材料固有的生物相容性和生物降解性，使其在体内应用方面优于其他材料。靶向单元的修饰使其能够精确定位于亚细胞器，从而应用于细胞调控和治疗。例如，一系列靶向线粒体的DNA纳米结构已被体外设计用于活细胞中的线粒体调控和精准治疗。然而，迄今为止，DNA纳米结构仅限于一种细胞器调控，尚未用于调控两种或两种以上细胞器相互作用。本研究设计了一系列能够靶向溶酶体和线粒体的DNA调控元件，以控制它们在活细胞中的接触和相互作用。通过将DNA纳米开关与线粒体靶向单元（TPP）和封闭型适体（CD63适体）整合，构建了单键激活的线粒体-溶酶体相互作用调控器（OK-MLIR），通过紫外线照射切割光可裂解硝基苄基连接子（PC-Linker）后，调控线粒体与溶酶体的结合。进一步在OK-MLIR中引入二硫键结构，构建了双键激活的线粒体-溶酶体相互作用调控器（DK-MLIR），该调控器可被紫外线和内源性谷胱甘肽（GSH）协同激活，释放CD63适体，实现溶酶体靶向和线粒体-溶酶体相互作用调控。此外，作者还证明了该DNA调控系统可用于细胞代谢调控和精准治疗。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63040-x