2025年8月27日，中山大学陈旭和林天歆共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Reprogramming the tumor microenvironment with c-MYC-based gene circuit platform to enhance specific cancer immunotherapy”的研究论文。该研究开发了一种基于c-MYC的传感回路（cMSC），该回路仅被异常c-MYC水平激活；同时构建了基于外泌体的细胞间（CtC）通讯系统，可增强肿瘤细胞间的信息传递，从而有效靶向肿瘤中的所有细胞，克服ITH带来的局限性。

在这些 cMSC 重编程的癌细胞中进一步表达多功能免疫刺激因子，重塑了肿瘤微环境，增强了选择性 T 细胞介导的溶瘤作用。 cMSC/CtC 平台可特异性地感知异常的 c-MYC 表达，并随后触发强大的癌症免疫治疗反应。这些发现为通过精确感知 c-MYC 来靶向癌症、克服 ITH 的局限性提供了新途径。

免疫疗法已在多种癌症中取得了巨大的临床成功，然而很大一部分癌症患者，尤其是实体瘤患者，并未从中获益。此外，癌症免疫疗法疗效的决定因素仍然很大程度上未知。免疫疗法领域的一个主要假设是肿瘤内异质性 (ITH)，其表现为克隆、亚克隆突变和新抗原的多样化分布，这可能会影响免疫监视。此外，ITH 与癌症耐药性、转移和复发密切相关，但克服 ITH 仍然是一项重大挑战。

尽管 ITH 是一个复杂的生物学过程且难以预测，但一些重要因子，例如细胞 MYC (c-MYC)，会随着肿瘤细胞在 ITH 过程中的进展而发生表达变化，从而导致肿瘤内观察到的多种表型 10。c-MYC 是一种高度异质性表达的转录因子，是癌症转录和表型多样性的关键调控因子。 c-MYC 是大多数肿瘤中的核心致癌基因，其过表达会导致癌症进展和不良预后。许多研究致力于直接干扰肿瘤细胞中的 c-MYC 功能。然而，单纯抑制 c-MYC 高表达细胞并不能杀死所有癌细胞，因为低表达 c-MYC 细胞会逃逸。此外，通过靶向 MAX、CDKs 和 BRD4、USPs 或 PLK1 等辅助因子来抑制 MYC 转录机制，其效果有限，并且可能引起严重的副作用。c-MYC 通过选择性结合靶启动子发挥生理和病理作用。c-MYC 作为治疗靶点的价值在很大程度上仍未被探索，主要是因为难以区分 c-MYC 的病理表达和生理表达。因此，开发针对 c-MYC 的有效且选择性的抗癌疗法仍然面临巨大挑战。

与抑制c-MYC的特异性基因靶向疗法相比，癌症免疫疗法已成为一种治疗多种癌症类型的有希望的方法。然而，一些主要挑战限制了癌症免疫疗法的推广，包括肿瘤介导的免疫抑制，特别是缺乏特异性的细胞表面抗原。这些挑战主要由ITH引起，阻碍了癌症免疫疗法的进一步临床应用。特别是，癌细胞中c-MYC的高表达已被证明会通过调节免疫调节分子导致免疫逃逸和免疫治疗失败。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞和双特异性抗体为靶向癌症免疫治疗提供了一种可行的策略，但它们对缺乏高特异性肿瘤细胞表面抗原和ITH的癌症无效。一些合成的T细胞衔接器（STE）表达在肿瘤细胞表面，以解决癌细胞与T细胞之间的接触问题；然而，由于ITH的存在，STE很难在所有癌细胞中特异性表达。

为了应对肿瘤内异质性 (ITH) 的挑战，本研究将肿瘤细胞群分为两类：c-MYC 高表达细胞 (MYChigh) 和 c-MYC 低表达细胞 (MYClow)。研究人员假设，当 c-MYC 表达超过一定阈值时，c-MYC 诱导的基因回路会被特异性激活，从而促进 MYChigh 细胞中多种免疫调节剂的表达。该设计还将重新编程细胞间通讯，使 MYClow 肿瘤细胞中能够表达免疫调节剂。在此，本研究构建了一个能够特异性感知异常 c-MYC 表达的基因回路平台，从而启动强大的癌症免疫疗法，且不受 ITH 的限制。该策略包含一个由异常 c-MYC 水平特异性激活的 cMSC，并与 CtC 系统配对，从而增强肿瘤间细胞通讯，有效应对 ITH 的挑战。值得注意的是，cMSC 重编程了表达免疫刺激剂的癌细胞，从而触发选择性 T 细胞介导的溶瘤作用。与 CtC 系统相结合，该方法克服了 ITH 治疗的挑战，增强了免疫治疗性肿瘤消融的体外和体内疗效。采用 AAV 递送的 cMSC/CtC 平台治疗的膀胱癌原位异种移植模型进行的疗效测定证实了肿瘤清除和生存期延长。总而言之，本研究基于 c-MYC 表达识别的可编程免疫调节基因回路在精准癌症治疗中具有广泛的潜在用途，且不受 ITH 相关的限制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63377-3