2025年8月15日，南京医科大学颜财旺，李刚，王铖和靳光付共同通讯在Cancer Research（IF=12.5）在线发表题为“Genomic Analyses Reveal the Evolving Characteristics of Intestinal Metaplasia and Gastric Cancer”的研究论文，该研究对来自 93 例胃癌患者的 330 份 IM 与肿瘤的多区域匹配样本进行了基因组改变的进化轨迹重建。

结果显示：肠型胃癌（IGC）相比弥漫型胃癌（DGC）具有更高的突变负荷，尤其在基因组稳定型患者中。此外，基因组稳定型患者的 IM 样本中含有更多与饮酒相关的突变。作者共鉴定出 20 个显著突变基因，并将其分为三种进化模式：“维持型”基因（TP53、APC 和 PIK3CA）在 IGC 和 DGC 的 IM 与匹配肿瘤样本中均常见，而 CDH1 突变特异于 DGC。“维持型”突变在 IM 中出现可加速胃癌进展。“IM 偏好型”基因（MUC6、CFTR、BMP6 和 MTRR）与 IM 发生相关，但在胃癌中受到负向选择。值得注意的是，MUC6 突变富集于特定的凹窝细胞，并伴随 GKN1 和 GKN2 上调。其余基因为 “胃癌偏好型”，在胃癌中表现出高度异质性。综上，本研究揭示了 IM 向 IGC 或 DGC 的基因组进化过程，为癌前病变的监测和早期预防策略提供了新的见解。

胃癌（GC）是一种具有高度异质性的疾病，根据Lauren分类标准可分为两种主要组织学亚型：肠型胃癌（IGC）和弥漫型胃癌（DGC）。这两种亚型具有不同的流行病学特征和临床表现：DGC多见于近端胃部，好发于女性和年轻人群，预后较差；而IGC则多发生于远端胃部，常伴随肠上皮化生（IM）和幽门螺杆菌（H. pylori）感染。除组织学分类外，癌症基因组图谱（TCGA）联盟等研究还将GC分为四种分子亚型：微卫星不稳定型（MSI）、基因组稳定型（GS）、染色体不稳定型（CIN）和EB病毒阳性型（EBV）。其中DGC主要与GS亚型相关，其发生与CDH1和RHOA基因突变密切相关；而IGC则主要与CIN亚型相关，TP53基因是其关键驱动因子。这种异质性特征凸显了进一步探究各亚型分子特征的必要性。

目前认为胃癌的发生发展遵循Correa级联反应模式：始于慢性胃炎，继发腺体丢失或萎缩（萎缩性胃炎，AG），进而发展为IM、异型增生，最终演变为胃癌。H. pylori感染被认为是这一级联反应的始动因素，通常被视为IGC的主要致病途径。然而观察性研究也发现，H. pylori感染、AG和IM同样与DGC发病风险增加相关。因此，明确癌前病变是否及如何进展为DGC具有重要研究价值。

IM以正常胃黏膜被具有肠上皮形态的黏膜所取代为特征，是目前公认的胃癌高风险重要临床标志物。其患病率存在地域差异，东亚（21.0%）和南美（23.9%）地区最高。但仅有少数IM患者会进展为胃癌：瑞典一项大型随访研究显示，在接受胃镜活检的IM患者中，约1/39会在20年内发展为胃癌（不同研究对IM患者年癌变风险的评估存在差异）。这种高患病率与低癌变率之间的巨大差距，对现有筛查和监测策略提出了挑战。因此，解析IM的异质性特征对实现患者分层和个体化防控至关重要。

现有研究表明，不完全型IM（形态类似结肠上皮，缺乏刷状缘）患者的胃癌发生风险显著高于完全型IM（形态类似小肠上皮，具有刷状缘和杯状细胞）（合并OR值：9.48 vs 1.55）。此外，累及胃窦和胃体的广泛性IM患者，其胃癌风险也显著高于仅局限于胃窦的局限性IM患者。这些发现均提示IM具有高度异质性。然而目前关于IM基因组和分子特征的研究仍十分有限，从IM到胃癌的基因组变异演化路径尚待阐明。

本研究从南京胃癌队列（NJGC）中纳入93例GC患者，获取包括肿瘤组织、IM组织及癌旁正常胃黏膜组织（非癌变且无IM）在内的多区域胃黏膜样本，并收集匹配血液样本。作者对330例样本进行全外显子测序（WES），对172例样本进行RNA测序（RNA-seq），同时整合公共数据库中478例GC患者的WES或全基因组测序（WGS）数据。通过系统解析GC组织学和分子亚型的基因组特征，重点探究IM的基因组特性及其向GC发展的演化规律。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4065