背景：强迫症(OCD)在儿童和成人中的发病率约为1%，其发病的遗传贡献已得到证实，双胞胎研究估计遗传力为27%-65%，单核苷酸多态性(SNP)遗传力为28%-37%。早期全基因组关联分析(GWAS)研究样本量较小(病例数≤3.7万)，不同研究仅发现1-15个遗传易感位点。因此，大样本队列对解析OCD的遗传结构、进而阐明其生物学机制具有重要意义。

方法：①本研究样本来自28个欧洲血统队列：53,660例OCD病例，2,044,417例对照(有效样本量~210,000 例)。通过基因组结构方程模型(GenomicSEM)验证亚组间遗传相关性(rg=0.63-0.92)，证实各亚组数据具有可合并性。②使用HRC或1000 Genomes参考面板进行基因型填补，随后对基因型数据进行严格质量控制。采用逆方差加权固定效应模型(使用METAL软件实现)，并将基因组显著性阈值设定为 P<5×10-8。③结合转录组全关联分析(TWAS)和蛋白质组全关联分析(PWAS)，检测基因表达及蛋白质水平与疾病的关联。通过孟德尔随机化分析进行因果效应估计，验证本研究定位的候选基因与疾病的因果关联。④基于GTEx人脑组织转录组数据和小鼠单细胞转录组数据，分析候选基因的表达特异性富集模式。通过LD分数回归(LDSC)，计算OCD与112个性状(包括精神疾病、认知功能、免疫相关性状等)的遗传相关性。

结果：①通过GWAS发现30个与OCD显著相关的独立位点。其中最强关联信号位于chr11q12.1区域(rs78587207, P=5.28×10-12)，该位点已知与神经精神表型相关。通过多方法整合分析及SMR-HEIDI检验，筛选出25个高置信度候选致病基因，如WDR6(参与细胞生长调控)、DALRD3(与癫痫性脑病相关)、CTNND1(在人前额叶皮层中表达下调)。其中，TWAS和PWAS结果一致支持CTNND1的致病作用。②候选基因的表达显著富集于海马体、前额叶皮层和杏仁核等脑区，在细胞类型上则富集于海马/皮层兴奋性神经元及表达D1和D2型多巴胺受体的中型多棘神经元，这与OCD的皮质-纹状体-丘脑环路模型相符。③遗传相关性分析显示，OCD与焦虑症(rg=0.70)、抑郁症(rg=0.60)、神经性厌食症(rg=0.52)及图雷特综合征(rg=0.47)存在显著遗传共享风险；而在非精神疾病中，OCD与克罗恩病(rg=-0.13)、溃疡性结肠炎(rg=-0.14)的关联效应相反，提示OCD与自身免疫疾病的遗传相关性存在方向差异。

结论：该研究通过多组学方法整合(GWAS、TWAS、PWAS及细胞类型富集分析)和遗传异质性控制策略(MTAG/GenomicSEM)，首次系统解析了OCD的遗传结构，进一步发现30个风险位点和25个候选致病基因，揭示了潜在免疫机制及神经元特异性表达在OCD发病中的作用，为OCD的精准治疗提供了潜在新靶点。

原文信息

Genome-wide analyses identify 30 loci associated with obsessive–compulsive disorder

作者信息

第一作者：Nora I. Strom

通讯作者：Manuel Mattheisen

通讯作者单位：Department of Psychology, Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany

DOI: 10.1038/s41588-025-02189-z