单位：[1]陆军军医大学第一附属医院血液科
[2]西安市儿童医院检验科
[3]百色市人民医院（右江民族医学院附属西南医院）输血科
前言
在血液肿瘤领域，T-细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性较强的亚型，其发病机制涉及复杂的遗传学改变。其中，NOTCH1是T-ALL较常见的基因突变，在约60%的成人患者中检出，一直是研究和治疗关注的重点，为疾病的靶向治疗提供了关键方向。然而，DDX3X::MLLT10融合基因阳性的T-ALL却极为罕见，目前医学文献报道极少，临床医生对其认知有限，在初始诊断、治疗决策和预后判断等方面均面临着巨大的挑战。在精准医疗背景下，每一种新发现的遗传学异常都可能为疾病诊疗带来新的契机。
本文通过一则特殊的病例，深入探索DDX3X::MLLT10融合基因阳性和NOTCH1突变共存的T-ALL，一起揭开这种罕见血液疾病的神秘面纱，看看在检验视角下，如何助力临床攻克难题。
案例经过
简要病史
患者，女，32岁，因胸闷1周余于2025-03-08 入血液科。
现病史：2025年3月1日左右患者无明显诱因出现胸闷不适，伴盗汗，情绪激动时明显，无乏力、骨痛，无皮肤粘膜瘀斑瘀点，无胸痛、咯血，无心悸、气促，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹胀，无夜间阵发性呼吸困难及双下肢水肿等不适，遂于3月2日于外院就诊。
血常规：WBC 61.55×109/L↑、中性粒细胞绝对值 19.80×109/L↓、血红蛋白 105g/L↓，建议上级医院进一步就诊；现患者为进一步治疗，于3月4日至我院血液科门诊就诊。
既往史：平素体健，否认“高血压”等病史，否认肝炎、结核、疟疾等传染病史。2020年左右患者因“甲状腺癌”于我院行机器人辅助左侧甲状腺腺叶切除术+左侧中央区淋巴结清扫术+左侧喉返神经探查术，术后恢复可，规律服用优甲乐替代治疗，规律复查。
辅助检查
1、实验室检查：白细胞 57.08×10⁹/L，血红蛋白 112 g/L，血小板 189×10⁹/L。乳酸脱氢酶（LDH）1162.8 IU/L，结果异常（↑），其余指标无明显异常。
2、胸腹部 CT 检查提示：① 纵隔占位，考虑肿瘤性病变（不排除转移或淋巴瘤），建议进一步行增强扫描；② 左肺实性微小结节（Lung-RADS 2 类），考虑炎性或增殖灶可能，建议定期随访；③ 双侧腋窝可见多发小淋巴结；④ 甲状腺左侧叶切除术后，残余甲状腺密度稍欠均匀，建议结合超声及专科检查综合分析。
3、外周血形态学检查：白细胞计数增高，分类可见原幼淋巴细胞（占比 70%，见图 1），形态与骨髓片一致；可见幼粒细胞，成熟红细胞大小略不等，偶见泪滴形红细胞及嗜多色性红细胞，幼红细胞比例为 4:100；血小板散在分布，数量较易见。
图1 血细胞形态（瑞吉染色，×1000）
4、骨髓形态：取材，涂片，染色良好。骨髓增生极度活跃。淋巴系异常增生，原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主（见图2），占88 %，呈圆形或椭圆形，边缘不规则；胞浆量较多，呈天蓝色；核形不规则，可见凹陷与折迭，染色质较疏松，核仁清楚，1-3个。粒红两系增生明显受抑。阅全片见巨核细胞330个，分类25个，其中幼巨0个，颗粒巨20个，产板巨5个，裸核巨0个，血小板散在易见。化学染色：原幼细胞POX阴性。意见：1.ALL；2.请结合FCM、染色体及分子生物学等相关检查综合分析。
图2 骨髓细胞形态（瑞吉染色，图AB为×1000，图C为×100，图D为POX染色）
5.骨髓流式（见图3-5）
图3-5 骨髓流式细胞学免疫表型分析图形
异常原始细胞占有核细胞73.08%，表达CD34、CD38、CD5、CD7、CD45dim，部分表达CD10、CD4、cCD3、CD3、nTdT，不表达HLA-DR、CD117、CD8、CD2、CD19、CD20、CD14、CD64、CD15、CD56、cMPO、CD33/CD13、cCD79a。
意见：本次检测范围内，可见73.08%的细胞考虑为异常原始T淋巴细胞，考虑T-ALL，请结合临床及形态学、遗传学、分子生物学等检查综合诊断。
6.染色体检查：46，XX[20]
7. 分子生物学检查：融合基因：白血病43种相关融合基因检测结果为阴性或低于检出极限。
RNA-seq：DDX3X::MLLT10 阳性，I类突变：NOTCH1( p.L1585P) 热点突变，VAF值45.5%，IKZF1无缺失。CNV正常。
8、综合诊断：按WHO-HAEM5标准: T-ALL /LBL,NOS(ps:伴DDX3X::MLLT10 融合及NOTCH1突变）。
按ICC标准：T-ALL，NOS。
9、治疗与预后：入院完善相关检验检查后无化疗禁忌，于2025年3月9日予以VDLP方案治疗，第一疗程化疗结束后，复查血象恢复，一般情况可。患者出院，未再复诊，暂无后续疗效观察。
案例分析
患者，女性，35岁，无明显诱因出现胸闷不适，伴盗汗，血常规示白细胞明显增高，轻度贫血，血小板正常。生化提示LDH增高，影像学提示纵隔占位，双侧腋窝多发小淋巴结显示。患者曾有甲状腺癌手术史，临床上主要考虑肿瘤性病变（转移？），淋巴瘤不除外，建议增强检查，但未行活检证实。尽管纵隔占位多见T细胞淋巴瘤/白血病，仍需要进一步检查明确诊断。
实验室相关检查：外周血及骨髓形态学检查均提示原始细胞显著增多，考虑ALL。流式细胞术可见73.08%异常原始T淋巴细胞，表达CD34、CD38、CD5、CD7、CD45dim，部分表达CD10、CD4、cCD3、CD3、nTdT，考虑T-ALL。染色体核型正常，但基因检测发现DDX3X::MLLT10 融合基因阳性及NOTCH1突变。由于T-ALL无任何特定的遗传学异常及基因异常，任何基因异常均不能独立诊断。该患者通过RNA-seq 查到罕见融合基因，目前文献报道较少，预后提示较差，即使缓解仍易快速复发。
案例总结与体会
本案例为一青年女性T-ALL病例，纵膈占位为主要病理特征，基因检测明确为DDX3X::MLLT10融合基因阳性合并NOTCH1突变。T-ALL/LBL是前体T细胞肿瘤，分别占儿童和成人ALL患者的15%和25%，好发于青少年，男性多见（约占70%）。T-ALL/LBL多表现为高白细胞血症、纵隔或其他组织肿块，淋巴结及肝脾肿大亦很常见。文献报道[1]的 4 例 DDX3X-MLLT10 阳性 T-ALL 患者均为高白细胞计数的男性，本例为女性，具有一定特殊性。
根据WHO-HAEM5分型[2]，T-ALL/LBL（T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤）分为以下两类：T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型（T-ALL/LBL, NOS)、早期前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ETP-ALL/LBL)两类。而ICC[3]对T-ALL的分型则包括以下四类：前体T淋巴母细胞白血病，非特指型（T-ALL, NOS)、早期前体T淋巴细胞白血病，非特指型（ETP-ALL,NOS）、早期前体T淋巴细胞白血病伴BCL11B重排以及T-ALL 伴暂定亚型。
回顾病史，该患者影像学显示纵隔占位，该体征常与T-ALL/LBL（T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤）相关，但因未行病理检查，无法明确病变起源于纵隔还是骨髓。因此，当骨髓和非骨髓部位均受累时，区分T-ALL和T-LBL就存在模糊性。
通常，以外周血和骨髓为主要受累部位时，诊断使用术语“T淋巴母细胞白血病”（T-ALL）；而以淋巴结、纵隔（胸腺）或其他结外部位，包括皮肤、扁桃体、肝脏、脾脏、中枢神经系统和睾丸时，诊断使用术语“T淋巴母细胞淋巴瘤”（T-LBL）。与B-ALL不同，T-ALL/LBL即便存在严重骨髓受累，其外周血白血病表现（如高白细胞计数）亦不如B-ALL显著。尽管部分治疗方案以骨髓原始细胞≥25%作为白血病诊断阈值，但B-ALL/LBL和T-ALL/LBL的诊断无需强制外周血或骨髓原始细胞达特定数量。
实际工作中，原始细胞＜20%时需谨慎诊断，然尚无证据显示推迟治疗至原始细胞≥20%会影响预后，故需结合免疫表型及分子特征综合判断，避免因原始细胞比例不足延误治疗。综合考虑本病例归为T-ALL/LBL。在命名上，WHO和ICC略有不同，WHO-HAEM5将其诊断为“T-ALL /LBL，NOS”，而ICC则诊断为“T-ALL，NOS”。
ETP-ALL有正常前体T细胞的早期阶段的基因表达特征，并显示出独特的免疫表型，包括表达干细胞和/或髓系标记物，故有其独立的诊断标准[4]。尽管研究者对T-ALL遗传背景的理解取得了重大进展，但目前还没有足够的证据来确定与临床相关的基因定义的T-ALL。T-ALL在男性中的频率增加部分与位于X 染色体上的基因（如PHF6、MED12、STAG2、USP9X、RPL10、KDM6A、DDX3X、BCOR）频繁改变相关。 DDX3X::MLLT10融合基因是由t(X;10)易位形成（见图7），为X 号染色体上的 p11.4 区域（DDX3X）与 10 号染色体上的 p12.31 区域 （MLLT10）发生易位，形成 DDX3X::MLLT10 融合基因，该融合基因在AML 和 T-ALL（约 3%，男性较多）中报道过[5]。DDX3X 是 RNA 解旋酶家族的成员，具DEAD-box 结构域（Asp-Glu-Ala-Asp），其参与 RNA 转录、剪接、mRNA 转运、翻译起始和细胞周期调节。 DEAD-box RNA 解旋酶与多种形式的白血病有关。目前报道T-ALL 伴 DDX3X::MLLT10融合基因阳性的案例较少，多提示预后较差，且缓解后多快速复发，具体预后还需结合更多临床数据和个体情况判断。
有文献报道[6]，儿童T-ALL 中，伴随 DDX3X::MLLT10 的患者与 PICALM-MLLT10 阳性病例（T-ALL 伴 HOXA 失调亚型）高度相似，并根据基因表达谱将其归为 HOXA 失调组。在 T-ALL 中，多种基因异常可以导致 HOXA 基因家族失调，如 HOXA9/10 融合（常见的融合伙伴基因 TRB/TRG）、KMT2A 相关融合基因、MYB 相关的融合基因、PICALM::MLLT10、SET::NUP214 等。
2024年ICC中将以上由于不同融合基因异常导致的HOXA 表达失调的 T-ALL 定义为新的临时实体：T-ALL 伴有 HOXA 失调亚型。该亚型的突变特征为往往伴有 ETV6、CNOT3、EZH2、JAK3、STAT5B 突变，这些异常表达和失调通路的积累破坏了正常的 T 细胞分化、增殖和存活，并导致T-ALL。其免疫表型特征为不成熟T 细胞免疫表型，有的表现为早期前体 T 淋巴细胞（ETP）免疫表型。研究表明[3]该亚型在T-ALL 中发生率为 15-25%，预后中等。
NOTCH1 基因突变常发生于PEST 结构域中（Exon 34），突变后导致 NOTCH 信号通路的过度激活。该基因突变主要见于 T-ALL/LBL（40- 60%） 和CLL（5-12%），也存在于 MCL（12%）、FL、SMZL、MALT、DLBCL、ATL、SDRPSBL 等多种淋巴瘤中。在不同类型的淋巴系统肿瘤中，NOTCH1基因突变对预后的指示意义各不相同。在T-ALL 中是潜在预后良好的标志；在CLL 中NOTCH1基因突变提示向RS 恶性转化的风险增高，预后不良，常伴随一些临床不良的特征，如：IGHV 未高突变、+12、CD38 和 ZAP70 过表达等，往往不伴有 SF3B1 和 TP53 突变；在MCL 中，NOTCH1基因突变也提示预后不良。γ分泌酶抑制剂（GSI）是NOTCH1 的通路抑制剂，联合长春新碱可以增强诱导肿瘤细胞凋亡的协同作用；联合糖皮质激素，可以降低副作用，同时增强疗效，在T-ALL 等 NOTCH 依赖型肿瘤中展现潜力。DDX3X-MLLT10阳性T-ALL复发性重排的Sanger测序显示，NOTCH1突变是所有病例的共同特征[7]。
Brandimarte L首次报道了 DDX3X-MLLT10 发生在大约 3% 的成人 T-ALL 中，是NOTCH1 阳性白血病的一个亚组的特征[1]。DDX3X-MLLT10 融合表现为原发性异常，与其他 T 细胞癌基因（如 TAL1、TAL2、LMO1、LMO2、TLX1、TLX3 和 NKX2-1）的重排交替发生。DDX3X-MLLT10 似乎是一种稳定可靠的分子标志物，用于监测残留病灶。在该研究中，唯一的长期幸存者接受了HLA-SCT。本案例DDX3X::MLLT10融合基因阳性合并NOTCH1突变，其预后需结合后续治疗及生存期评估。
【参考文献】
[1]BRANDIMARTE L, LA STARZA R, GIANFELICI V, et al. DDX3X-MLLT10 fusion in adults with NOTCH1 positive T-cell acute lymphoblastic leukemia [J]. Haematologica, 2014, 99(5): 64-6.
[2]ALAGGIO R, AMADOR C, ANAGNOSTOPOULOS I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms [J]. Leukemia, 2022, 36(7): 1720-48.
[3]ARBER D A, ORAZI A, HASSERJIAN R P, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data [J]. Blood, 2022, 140(11): 1200-28.
[4]沈悌，赵永强. 血液病诊断及疗效标准 (第 4 版) [M]. 北京: 科学出版社, 2018.
[5]NILIUS-ELILIWI V, TEMBRINK M, GERDING W M, et al. Broad genomic workup including optical genome mapping uncovers a DDX3X: MLLT10 gene fusion in acute myeloid leukemia [J]. Front Oncol, 2022, 12: 959243.
[6]BRANDIMARTE L, PIERINI V, DI GIACOMO D, et al. New MLLT10 gene recombinations in pediatric T-acute lymphoblastic leukemia [J]. Blood, 2013, 121(25): 5064-7.
[7]DE KEERSMAECKER K, ATAK Z K, LI N, et al. Exome sequencing identifies mutation in CNOT3 and ribosomal genes RPL5 and RPL10 in T-cell acute lymphoblastic leukemia [J]. Nat Genet, 2013, 45(2): 186-90.
