2025年7月10日，中国台湾大学朱雪萍、韩德生共同通讯在Nucleic Acids Research（IF=13.1）在线发表题为“Telomeric repeat-containing RNA increases in aged human cells”的研究论文。该研究提供了TERRA与人类衰老和疾病之间联系的证据。

研究团队利用TERRA捕获RNA测序和牛津纳米孔直接RNA测序技术获取全长TERRA，并对人类T2T-CHM13参考基因组中的TERRA转录区域进行注释。TERRA转录本包含数百至上千个核苷酸的端粒重复序列，主要来源于富含H3K4me3、RNA聚合酶II、CTCF和R-loops的61-29-37bp重复启动子。研究团队开发了一种生物信息学工具TERRA-QUANT，用于利用RNA测序数据集定量TERRA，并发现在血液、脑和成纤维细胞中，TERRA的表达随着年龄的增长而增加。RT-qPCR实验证实了衰老白细胞中TERRA的上调。单细胞RNA测序分析表明，TERRA在多种细胞类型中均有表达，尤其在人类胚胎干细胞分化过程中的神经元中观察到上调。此外，在阿尔茨海默病早期阶段，脑细胞中的TERRA水平升高。

染色体末端合成一类称为“TERRA”的异质性长链非编码RNA群，其由端粒重复序列UUAGGG和每条染色体亚端粒区域特有的序列组成。TERRA由RNA聚合酶II转录，其表达受亚端粒区域CpG岛调控，并在细胞周期进程中受调控。在人类细胞中，只有一小部分TERRA发生多聚腺苷酸化，而大部分TERRA保持非多聚腺苷酸化状态，并由RALY维持稳定。RALY是hnRNP家族的成员，可与蛋白质编码RNA和长链非编码RNA相互作用。之前的研究确定影响TERRA表达的调控区域存在三重复基序，即61-29-37碱基对（bp）重复序列，具有高GC含量，并且常见于人类的多个染色体末端。DNA甲基转移酶DNMT3B缺陷导致亚端粒区DNA低甲基化，TERRA表达上调。研究表明，TERRA表达受多种转录调控因子调控，包括CTCF、ATRX、NRF1、HSF1、p53、Snail1、ZNF148、ZFX、EGR1和PLAG1。TERRA可以与端粒DNA形成RNA:DNA杂交体，通过一种称为“端粒替代延长”（ALT）的机制促进端粒酶阴性癌细胞的端粒延长。

TERRA具有与端粒DNA结合蛋白和非端粒DNA结合蛋白（如染色质修饰蛋白）结合的能力。它与端粒和非端粒染色质结合，以顺式和反式方式调节端粒完整性和基因表达。例如，TERRA与参与组蛋白H3.3募集和H3K9me3形成的蛋白质ATRX相互作用，并阻止ATRX与染色质结合。TERRA缺失会导致ATRX被募集到重复序列（如rDNA、逆转录转座子、亚端粒序列和端粒重复序列）以及靠近转录起始位点的区域。此外，TERRA在调节转录起始位点周围的DNA G-四链体 (G4) 结构方面起着至关重要的作用，这表明TERRA的功能超越了端粒生物学。

TERRA水平升高伴随端粒磨损和损伤。例如，通过TRF2耗竭释放端粒会上调TERRA表达。ICF（免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常）综合征患者的细胞表现出端粒缩短加速、过早复制衰老以及TERRA水平显著升高。在哈钦森-吉尔福德早衰综合征 (HGPS) 成纤维细胞中，端粒DNA损伤会诱导双向端粒转录。通过消除裂殖酵母中的Bqt4来缩短端粒长度会导致TERRA表达大幅增加。当芽殖酵母缺乏端粒酶和同源重组机制时，RNA:DNA杂合体在端粒处的积累会导致端粒丢失，并加速细胞衰老。在缺乏端粒酶的芽殖酵母细胞中，衰老会导致TERRA水平升高，而通过表达人工反义TERRA（anti-TERRA）来消除TERRA则可延缓衰老。此外，TNF-α诱导的小鼠端粒缩短是由TERRA升高介导的。虽然TERRA在酵母端粒延长和细胞衰老中的作用已取得重大进展，但TERRA在人类衰老过程中的表达研究尚不充分。

检测TERRA转录本面临诸多挑战，例如染色体不同末端的基因组序列尚未组装，以及人类基因组中缺乏注释的TERRA谱。为了解答这些问题，研究团队使用反义寡核苷酸富集了TERRA转录本，以捕获TERRA，并进行了纳米孔直接RNA测序（RNA-seq）。通过与T2T-CHM13基因组参考序列比对，研究团队成功描绘出染色体末端TERRA转录区域。研究团队利用生物信息学工具从公开的RNA-seq数据集中量化TERRA水平，证明TERRA在人类衰老过程中上调。此外，研究团队的分析揭示了不同组织和人类疾病个体中TERRA的差异表达。

原文链接：

https://academic.oup.com/nar/article/53/13/gkaf597/8196078