1.滨州市中心医院病理科；2.北京大学人民医院病理科
在遗传性肿瘤综合征的复杂谱系中，泌尿系统遗传性肿瘤正日益成为跨学科研究的焦点。随着分子诊断技术的革新和肿瘤发生机制的深入解析，这类具有家族聚集特征的肾癌、膀胱癌及肾上腺肿瘤等疾病，已从单纯的形态学诊断迈入了"整合诊断"的新纪元。临床病理医师如今面临着双重挑战：既要通过组织学特征识别特定的肿瘤亚型，又要敏锐捕捉可能存在的胚系突变线索，这直接关系到患者及其家族的精准诊疗和遗传风险管理。当前国际指南（如NCCN、ESUR）特别强调，对发病年龄早、多灶性病变或伴有其他系统肿瘤的患者，应启动遗传学评估的"红色警报"系统，这种诊疗模式的转变正深刻重塑着泌尿肿瘤的临床实践路径。
一、遗传性肾细胞癌
遗传性肾细胞癌主要包括Von Hippel-Lindau病、遗传性乳头状肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌、结节性硬化症相关肾细胞癌以及Birt-Hogg-Dubé综合征等。
（一）Von Hippel-Lindau (VHL) 病
VHL病是一种常染色体显性遗传病，由位于3号染色体短臂（3p25-26）的VHL基因突变引起[1, 2]。VHL病患者易发生多种肿瘤，包括透明细胞肾细胞癌（约占40%）、中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、嗜铬细胞瘤和胰腺囊肿等[3, 4]。透明细胞肾细胞癌是VHL病患者最常见的泌尿系统肿瘤，通常为双侧性和多灶性，发病年龄较早。大体上，肿瘤通常为多发性，边界清晰，切面呈金黄色，可见出血、坏死和囊性变。肿瘤大小不一，直径从几毫米到数厘米不等。组织学特点与散发性透明细胞肾细胞癌相同，多为低级别。肿瘤细胞呈巢状或腺泡状排列，胞浆透明或嗜酸性，胞浆内富含糖原和脂质，肿瘤间质富含薄壁血管。肿瘤周围肾实质中常见透明细胞增生，或内衬透明细胞的囊肿。免疫组化CA-IX、CD10、EMA和Vimentin通常阳性，CK7表达阴性。VHL基因突变检测是确诊的关键，包括点突变、缺失和插入等，可使用PCR方法。甲基化分析可检测VHL基因启动子区域的异常甲基化。
与VHL综合征相关肾细胞癌的鉴别诊断主要有散发性透明细胞肾细胞癌、TSCRCC和终末期肾病相关透明细胞肾细胞癌。VHL综合征患者病变为双侧、多灶性、且常伴有肾囊肿。很多患者会有相关家族史，或临床已确诊、或可疑VHL综合征，更加有助于病理医师明确诊断。最终确诊需遗传学检测确定有VHL基因的胚系突变。
（二）遗传性乳头状肾细胞癌 (HPRCC)
HPRCC是一种常染色体显性遗传性疾病，与原癌基因MET 激活突变相关[5, 6]。HPRCC通常在成年期出现，主要表现为双侧、多灶性的乳头状肾细胞癌，通常无肾外疾病表现。肿瘤通常位于肾皮质，多为双侧多发，大小不一。切面呈灰白色或棕黄色，常伴有出血、坏死和囊性变。肿瘤细胞排列成乳头状结构，乳头中心常有纤维血管轴心。细胞类型主要为I型乳头状肾细胞癌，乳头表面被覆单层小细胞，胞浆较少，核级别较低，核仁不明显。常见泡沫状巨噬细胞及砂粒体样钙化。免疫组化CK7和AMACR通常阳性表达，CD10和vimentin表达较低或不表达。MET基因突变导致其编码的肝细胞生长因子受体持续激活，促进肿瘤发生和发展[6]。部分病例可能伴有7号和17号染色体的三体。
HPRCC主要与散发性乳头状肾细胞癌鉴别，HPRCC通常为双侧多发，且有家族史，而散发性乳头状肾细胞癌通常为单侧单发、缺乏家族史和MET基因突变。与其他遗传性肾癌的鉴别，如VHL综合征相关的透明细胞肾细胞癌、FH缺陷型肾细胞癌等，主要依据组织学形态、免疫组化标记和基因检测。
（三）遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC)
HLRCC是一种常染色体显性遗传病，因延胡索酸水合酶（FH）基因胚系突变引起[7]。患者易发生皮肤和子宫平滑肌瘤以及乳头状肾细胞癌[8, 9]。HLRCC相关肾癌通常具有高度侵袭性，早期即可发生转移，预后较差。肿瘤通常为单发性，边界不清，切面呈灰白色，可见出血和坏死。肿瘤大小不一，直径从几厘米到十几厘米不等。形态学常见多种结构混合，如乳头状、管状、管状囊性、实性、囊性等，肿瘤细胞核仁明显（WHO/ISUP核分级通常为3-4级），胞浆嗜酸性，可见核内包涵体，肿瘤间质可见炎细胞浸润及砂粒体（钙化小体）。免疫组化2-琥珀酸半胱氨酸（2SC）、CK7和AMACR通常阳性，CD10可能阳性表达，FH蛋白阴性表达。FH基因突变检测是确诊的关键，2SC免疫组化可作为筛查工具。
HLRCC相关肾细胞癌的鉴别诊断主要有乳头状肾细胞癌、集合管癌、管状囊性癌和其他高级别未分类肾细胞癌。当出现显著核仁、核周空泡，哪怕仅是局灶性，也应注意进行FH和/或2SC的免疫组化检测。最终确诊HLRCC相关肾细胞癌则依靠遗传学检测，证实有FH基因的胚系突变才可以最终明确。
（四）琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌（SDHRCC）
SDHRCC具有较强的遗传性，编码琥珀酸脱氢酶（SDH）蛋白亚基（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）的基因或SDHAF2基因出现胚系突变，大多数只涉及一种SDH基因缺陷，通常为SDHB突变[10]。SDHRCC多为单侧、单发肿瘤，一般境界清楚，有时有假包膜，切面一般为实性、棕红色。肿瘤细胞呈实性巢状或小管状排列，伴囊性改变，细胞质嗜酸性或絮状，具有特征性的胞质内空泡或包涵体，细胞核为均一的低级别。一些肿瘤表现出去分化的特征，如核仁突出、肉瘤样改变或凝固性坏死，且一旦出现即与侵袭性生物学行为有关。免疫组化PAX8、EMA阳性，SDHB蛋白缺失，CK7、CD117、CAIX通常呈阴性表达。SDH基因突变检测是确诊的关键。
SDHRCC鉴别诊断包括嗜酸细胞瘤、嫌色细胞肾细胞癌、透明细胞癌嗜酸细胞变异型、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关肾细胞癌。肿瘤中至少局灶性出现胞质内包涵体、且SDHB免疫组化表达缺失，则可以诊断SDHB缺陷型肾细胞癌。如要确诊SDH复合体缺陷相关综合征，则需遗传学检测证实有SDHA、SDHB、SDHC、SDHD或SDHAF2基因的胚系突变。
（五）Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征
BHD综合征是一种常染色体显性遗传病，与FLCN基因突变相关[9, 11]。BHD综合征的临床特点为皮肤错构瘤、肾脏肿瘤、肺囊肿和自发气胸[10]。约15-30%的患者发生肾脏肿瘤，多表现为混合性嗜酸性细胞瘤或嫌色细胞肾细胞癌，通常为双侧、多发性肾脏肿瘤[12]。肿瘤一般质地均一，切面棕色，无出血及坏死，有些可见中央瘢痕。组织学表现多样，最常见组织学表现为杂合性嗜酸细胞性肿瘤，其中可混有类似嫌色细胞性肾细胞癌或嗜酸性腺瘤区域，也可能观察到其他的组织学表现。免疫组化CK7、CD117等标记物通常阳性表达，FLCN蛋白不表达，AMACR通常不表达或低表达。遗传学检测证实有FLCN基因的胚系突变。
BHD综合征相关的肾细胞癌鉴别诊断主要应考虑散发性肾脏嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞肾细胞癌。目前尚无特异性辅助检查来支持该综合征相关肾脏肿瘤。肿瘤为双侧、多发，背景肾脏中具有嗜酸性特征，应考虑到这一综合征的可能。
（六）结节性硬化症相关肾细胞癌（TSCRCC）
TSCRCC是一种常染色体显性遗传病，由TSC1或TSC2基因胚系突变所致[13, 14]。患者易发生多种肿瘤，TSCRCC通常发生在年轻患者中，女性多见，且常表现为多灶性或双侧发病[15, 16]。肿瘤通常为多灶性，边界清晰的实性或囊性肿块，切面质实，可能伴有纤维化，但一般无出血或坏死区域，肿瘤大小不一，平均直径约为3-6厘米。镜下肿瘤细胞学特点和结构特点谱系宽泛，常伴多发性血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿。肿瘤细胞胞质丰富，嗜酸或透明，可呈腺泡状、管状、乳头状或实性排列，间质可由束状的纤维肌性或平滑肌瘤样成分构成，可见淋巴细胞浸润，部分病例可见坏死、出血及钙化，部分TSCRCC肿瘤细胞呈巢状或片状，胞质嗜酸性，类似嫌色细胞肾细胞癌或杂合性嗜酸性肿瘤。免疫组化CK7和CD10可不同程度阳性表达，CA-IX常局灶阳性，不表达AMACR。遗传学特征为TSC1或TSC2基因突变，导致mTOR通路异常激活。
TSCRCC主要与透明细胞肾细胞癌、TFE3/TFEB易位肾细胞癌等多种类型肾细胞癌鉴别。肿瘤多发，临床有肾外表现，周围肾实质中存在血管平滑肌脂肪瘤有助于诊断。分子遗传学证实有TSC1或TSC2基因突变是最终确诊的依据。
二、遗传性尿路上皮癌
遗传性尿路上皮癌少见，患者常有明显的尿路上皮癌家族史，发病年龄较早，通常在50岁之前发病。肿瘤常为多灶性，易复发。组织学类型多为尿路上皮癌。通常与多种遗传综合征和基因突变相关，如Lynch综合征等，确诊需依靠分子遗传学检测。
（一）林奇综合征（Lynch Syndrome）
Lynch综合征是最常见的遗传性尿路上皮癌易感综合征[17, 18]。由错配修复 (MMR) 基因 (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 的胚系突变引起。患者通常较年轻，明显早于散发性尿路上皮癌。患者可能同时或异时发生其他Lynch综合征相关肿瘤，如结直肠癌、子宫内膜癌等。常见于上尿路（肾盂和输尿管），下尿路（膀胱和尿道）较少见。通常为多发性，边界不清。组织学特征多为高级别浸润性尿路上皮癌，易侵犯肌层及周围组织。错配修复蛋白（MMR）表达缺失，如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等。分子特征存在微卫星不稳定（MSI），基因胚系突变率高。有Lynch综合征家族史的患者应进行筛查，初诊时建议免疫组化检测MMR蛋白表达，确诊需通过基因检测，发现MMR基因突变。
（二）Cowden综合征
Cowden综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要由PTEN基因突变引起，属于PTEN错构瘤综合征的一部分[19]。患者易发生多种良恶性肿瘤，尿路上皮癌是其表现之一。最常见的组织学类型是浸润性尿路上皮癌，肿瘤细胞呈乳头状、实性、巢状或腺样排列，可见鳞状或腺样分化。肿瘤可浸润膀胱壁深层，甚至扩散至周围组织和器官。PTEN蛋白表达常缺失或降低。PTEN基因突变是Cowden综合征的主要分子特征。可能伴有TP53、RB1、FGFR3等基因突变。需与其他类型尿路上皮癌、转移性癌等鉴别，需要结合组织学、免疫组化和分子病理特征，需有Cowden综合征病史。