2025年6月13日，北京大学郭宇轩、董尔丹共同通讯在Nature Cardiovascular Research在线发表题为“The drug-elicitable alternative splicing module for tunable vector expression in the heart”的研究论文，该研究报告了一种用于心脏中可调载体表达的药物可诱导选择性剪接模块。

该研究开发了药物诱导的选择性剪接模板(DreAM ),它对FDA批准的选择性剪接调节剂risdiplam有反应。risdipalm以剂量依赖的方式激活DreAM调节的AAV表达，可诱导2000倍的变化，取决于risdipalm的剂量和感兴趣的器官。在2天的时间分辨率下，DreAM可以根据利培酮给药的频率和持续时间瞬时、可逆和重复地激活AAV表达。在这项概念验证研究中，将DreAM整合到心肌细胞特异性、肝脏去靶向的AAV9-Tnnt2-miR122TS载体中，以瞬时激活心肌细胞再生因子YAP5SA。在成年心肌细胞中建立了去分化-增殖-再分化循环，改善了心肌梗死后的心脏再生，同时限制了动物死亡、AAV 9-TNT 2在肝脏中的表达和肝肿瘤的发生。因此，DreAM可以增强基因治疗的有效性、安全性和范围。

最佳的基因治疗策略要求治疗性转基因在正确的位置、时间和水平表达。这些关键参数在很大程度上取决于基因传递载体。例如，腺相关病毒(AAVs)转导多种器官，如心脏、骨骼肌和肝脏。适当选择组织特异性启动子和AAV衣壳可以在这些器官中实现空间靶向的AAV基因表达。AAV的表达可以持续数年，这适用于基因补充疗法。然而，AAVs缺乏灵活调节转基因表达的持续时间和水平的能力，这极大地限制了它们的适用适应症，并增加了对功效和安全性的额外关注，尤其是在更需要瞬时或波动基因表达的情况下。

心脏再生疗法可能受益于基因开关，因为再生自然涉及开和关状态。在心脏损伤时，先前存在的心肌细胞去分化为不太成熟的状态，开启细胞周期以产生新的心肌细胞。在接下来的阶段，当新的心肌细胞已经产生时，细胞关闭增殖程序，重新分化回到完全成熟的状态，以恢复心脏功能。大量的信号通路，如Hippo-YAP (yes相关蛋白)和Neuregulin-ErbB (Erb-B2受体酪氨酸激酶)，在诱导心肌细胞去分化、细胞增殖和心脏修复中已经得到很好的确立。然而，延长或过度激活这些途径会导致心脏损伤和动物死亡。

例如，组成型活性YAP突变体YAP5SA的转基因表达导致心肌细胞增生、心室壁增厚和急性动物死亡。野生型YAP的长期过度表达损害了心肌细胞线粒体并导致病理性肥大。类似地，ErbB2的长期过度表达也会导致病理性肥大、心输出量减少和动物死亡。当使用tet开关系统瞬时激活YAP或ErbB2时，心脏表现出对缺血性损伤的强抵抗力，同时避免了延长表达的副作用。这些数据强烈表明，基因开关是通过基因治疗实现安全有效的心肌再生所必需的。

该研究开发了一种心脏衍生的基因表达开关，对FDA批准的选择性剪接调节物利司得普兰(risdiplam)起反应，该调节物在临床上用于脊髓性肌肉萎缩。动态范围超过2000倍，时间分辨率为2-3天，该技术可逆地微调AAV递送的YAP5SA表达和心脏修复，同时大大降低YAP5SA相关的心脏毒性和肝肿瘤发生。该研究提供概念验证证据，表明DreAM对AAV基因治疗的有效性和安全性有明显提升，有潜力整体上提高AAV基因治疗的可成药性，扩大适应症范围。

北京大学血管稳态与重构全国重点实验室PI郭宇轩研究员和董尔丹研究员为共同通讯作者。北京大学基础医学院博士研究生陈展、杨璐梓为共同第一作者。该研究获得了北京大学基础医学院赵东宇教授、张岩教授、郑乐民教授、周菁教授和北京大学药学院的苗蕾教授、陈卫老师的大力支持。波士顿儿童医院William T. Pu教授，贝勒医学院James F. Martin教授和孟凡森博士，首都医科大学附属安贞医院高霏教授，四川大学华西第二医院李一飞教授为本研究提供了关键帮助。

参考信息：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00466-6