2025年5月27日，同济大学生命科学与技术学院邓寒松唯一通讯在Nature Communications上在线发表题为“Restoring calcium crosstalk between ER and mitochondria promotes intestinal stem cell rejuvenation through autophagy in aged Drosophila”的研究论文。在这里，研究展示了基因恢复MitoCa2+可以通过激活老年果蝇的自噬来逆转ISC功能下降并促进肠道稳态。
进一步的研究表明，MitoCa2+和线粒体-ER触点（MERC）通过IP3R形成正反馈回路，以独立于AMPK调节自噬。这一环的破坏导致了老年果蝇中MitoCa2+的减少和ISC功能障碍。研究结果确定了一个涉及内质网和线粒体之间钙串扰的自噬启动调节模块，为治疗衰老和年龄相关疾病提供了一种策略。
许多组织中干细胞活性的功能下降是衰老的标志。肠道干细胞（ISC）是唯一能够响应成年果蝇肠道的生理需求而分裂的细胞类型。与哺乳动物一样，果蝇肠道中的上皮更新也由ISC维持。在体内平衡期间，ISC大多处于静止状态，但可以引发对压力条件的增殖反应。在衰老过程中，肠上皮经历异型增生，其特征是ISC过度增殖和错误分化，其中ISC与子细胞肠母细胞（EB）表现出混合特征。
钙是一种多功能的第二信使，在调节基本生理功能方面至关重要。Ca2+的浓度在不同的亚细胞区室之间是不同的，这些亚细胞区室是由Ca2+通道和泵建立和维持。ER是细胞内最大的钙库，ER内的Ca2+稳态是通过以下两种机制实现：将Ca2+从ER管腔释放到细胞质中的通道，以及将Ca2+返回到ER的机制。内质网通过IP3R释放Ca2+，并允许Ca2+通过高电导蛋白VDAC1被动进入线粒体外膜（OMM）。然而，线粒体内膜（IMM）对Ca2+是不通透的，Ca2+通过线粒体钙单向转运体（MCU）复合体进入，该复合体由内膜通道MCU和MICU1、EMRE等调节亚基组成。线粒体膜间隙的高Ca2+浓度激活MCU，介导Ca2+进入线粒体基质，在那里Ca2+刺激三羧酸（TCA）循环、β-氧化和呼吸复合物的活动，以增强ATP的生成。
AMPK（AMPactivated蛋白激酶）是一种细胞能量传感器，由能量状态下降激活。在哺乳动物细胞系中，通过破坏MERC或通过Ca2+螯合剂BAPTA-AM减少MitoCa2+可诱导生物能危象，并激活AMPK介导的自噬，以应对能量消耗。最近，研究者和其他研究者发现，胞浆（CytoCa2+）和线粒体中的亚细胞钙水平在ISCs从静止到增殖的过渡过程中起着关键的协调作用。这一适应在旧的ISCs中失败，旧的ISCs持续较高的细胞Ca2+，缺乏有效的MitoCa2+摄取，并且经历了warburg样代谢开关，导致其增殖活性被解除。MitoCa2+是如何降低的，以及恢复MitoCa2+是否可以逆转ISCs的代谢轮廓和年龄相关缺陷仍然是很大的未知。
MERC，也称为线粒体相关膜（MAM），是ER和线粒体之间的物理连接，为Ca2+转移提供接口。这些结构是动态的，在组织和物种之间具有高度异质性。MERC的建立受多种支架和栓系因子的调节。越来越多的证据表明，MERC是自噬体的膜来源之一，也是自噬的起始位点。在多细胞生物中，Atg1复合物靶向ER，并募集III类（PI（3）P）激酶复合物，用于在自噬诱导后启动和成熟前自噬小体。当MERCs被MFN2敲低破坏时，ATG14不再位于MERC中，自噬体的形成也受到抑制，表明MERCs在自噬体形成中起着不可或缺的作用。最近的一项研究还表明，IP3R介导了Ca2+ER外表面的瞬变通过促进液体样FIP200点的形成来触发自噬体启动。在ER和胞质溶胶之间或通过MERC在ER和线粒体之间产生的钙振荡是否负责自噬的启动，以及振荡是如何产生和维持的，目前尚不清楚。
越来越多的证据表明，自噬会随着年龄的增长而下降，而自噬受损与干细胞衰老有关。在小鼠中，肌肉干细胞的再生能力由基础自噬维持，其失调导致过早进入不可逆的衰老状态。同样，Atg5和Atg7等自噬基因是ISC维持和肠道稳态所必需的。在果蝇中，自噬缺陷型ISC在衰老过程中表现出升高的DNA损伤和细胞周期停滞，并导致无限的ISC增殖或细胞凋亡。这些结果揭示了自噬在保持适当的干细胞功能以持续更新肠上皮细胞方面的关键作用。事实上，AMPK的激活与果蝇衰老过程中肠道稳态的改善和寿命的延长有关。衰老过程中自噬是如何受损的在很大程度上是未知的。在这里，研究发现MitoCa2+内流逆行激活MERC中的IP3R，产生Ca2+从MERC中的振荡促进独立于AMPK的自噬。mitoCa2+的基因恢复水平重新建立MitoCa2+-IP3R-MERCs反馈回路并通过自噬延迟ISC衰老。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-025-60196-4