最近，由意大利帕多瓦大学Carlo Viscomi教授、瑞典哥德堡大学Maria Falkenberg教授与中国华北理工大学朱雪峰教授领衔的国际合作团队，在《自然·通讯》发表突破性研究。该团队通过构建一系列精准的POLγ基因突变小鼠模型，首次揭示了为何携带相同基因突变的实验小鼠临床表现远轻于人类患者，为理解线粒体DNA复制缺陷的物种差异提供了全新视角。

POLG基因：线粒体DNA复制的“核心工程师”

在细胞内，有一种名为POLG的基因，它编码的蛋白质（POLγ）是mtDNA复制的核心“工程师”。POLγ由两个部分组成：一个“马达”（催化亚基POLγA）和两个“助手”（辅助亚基POLγB）。POLγA负责精准地复制mtDNA，而POLγB则像润滑剂一样，帮助POLγA更高效地工作。

然而，当POLG基因发生突变时，POLγ的功能就会受损，导致mtDNA复制出错或无法完成。这就像工厂的机器出现故障，能量生产陷入停滞，最终引发疾病。目前已知的POLG突变有数百种，其中最常见的包括A467T、W748S、G848S和Y955C等，它们与多种神经系统疾病（如阿尔珀斯综合征、共济失调等）密切相关。

小鼠模型：破解人类疾病的“钥匙”

直接研究人类患者存在诸多限制。为了研究这些突变如何导致疾病，科学家们通常会构建动物模型。于是，研究人员将目光转向了小鼠——这种与人类基因高度相似的实验动物。

在这项研究中，科学家们通过基因编辑技术，成功在小鼠体内模拟了四种最常见的POLG突变（A467T、W748S、G848S和Y955C），并观察它们的表现。结果发现，尽管这些突变在小鼠体内也会影响POLγ的功能，但其严重程度远低于人类。例如，携带Y955C突变的人类患者会出现严重的神经退行性疾病，而小鼠却能存活至成年，仅表现出轻微的运动障碍。

POLγB：突变影响的“调节器”

为什么小鼠对POLG突变的耐受性更强？科学家们通过冷冻电镜技术，首次揭示了人类和小鼠POLγ的三维结构差异。他们发现，POLγB的结构在小鼠和人类中存在显著区别，尤其是其“尾部”区域的灵活性差异。这种结构差异使得小鼠的POLγB能够更稳定地辅助POLγA工作，从而抵消了部分突变带来的负面影响。

换句话说，POLγB就像一个“减震器”，在小鼠体内更能缓冲突变对POLγ功能的破坏。这一发现为理解人类与小鼠的疾病差异提供了关键线索。

疾病模型的未来：从实验室到临床

通过构建多种POLG突变的小鼠模型，科学家们不仅模拟了人类疾病的发病过程，还为药物研发提供了新方向。例如，增强POLγB的功能可能成为治疗POLG相关疾病的新策略。此外，研究还发现，某些突变组合（如A467T/G848S）在小鼠中会导致胚胎死亡，这与人类患者的早期夭折现象一致，进一步验证了模型的可靠性。

结语：从微观世界到人类健康

这项研究不仅揭示了POLG突变的分子机制，还强调了动物模型在医学研究中的重要性。通过深入了解POLγA与POLγB的协作方式，科学家们有望开发出针对线粒体疾病的精准疗法，为患者带来新的希望。未来，随着技术的进步，我们或许能解锁更多调控线粒体功能的秘密，让每一个细胞都能高效运转，守护人类的健康与活力。