2025年4月23日，中国医学科学院舒跃龙、中山大学罗欢乐、深圳大学医学院基础医学院陈永坤共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Glucosidase alpha neutral C promotes influenza virus replication by inhibiting proteosome-dependent degradation of hemagglutinin”的研究论文。研究揭示了葡萄糖苷酶α，中性C（GANC）基因在人类H7N9感染中的作用的重要见解。

通过全基因组测序（WGS），与健康对照相比，研究确定了与人类H7N9感染密切相关的GANC的5种低频功能性和杂合变异。此外，研究在体外和体内观察到H7N9病毒感染后GANC的mRNA和蛋白表达降低。随后涉及GANC的实验表明，在GANC过表达的稳定菌株中促进H7N9病毒复制。相反，GANC敲低在体外和体内表现出限制甲型流感病毒（IAV）复制的能力。这种抑制是由GANC促进H7N9血凝素（HA）降解的能力介导的。此外，研究发现GANC敲低以蛋白酶体依赖性方式促进HA的降解。GANC敲低引起的抑制是通过促进HA与蛋白酶体26S亚基、非ATP酶1（PSMD1）和PSMD2的直接结合来介导的。GANC基因中的所有5个变体都降低了它们促进H7N9病毒复制的能力，并且还降低了GANC诱导的HA蛋白表达水平。研究结果揭示了GANC抑制HA蛋白酶体依赖性降解以促进H7N9病毒复制的新机制。这些结果表明GANC可能在IAV复制中发挥重要作用。

人畜共患的H7N9流感病毒于2013年首次出现，此后发生了五波疫情，H7N9病毒已获得多种突变以改善其对哺乳动物的适应，然而，导致H7N9病毒跨物种传播的宿主遗传因素仍然知之甚少。越来越多的证据表明，宿主遗传因素在决定流感病毒感染的易感性方面起着重要作用。对于甲型流感病毒（IAV），Zhu等人通过多个组织转录组范围的关联研究确定了几个重要的候选基因。为了确定可能增强宿主对H7N9感染易感性的基因突变，Chen等人在H7N9患者中进行了外显子测序并使用Sanger测序验证了单核苷酸多态性（SNP）。他们确定了21个与H7N9流感感染高度相关的基因。在之前的研究中，研究者在MX1基因中鉴定了罕见和杂合的单核苷酸变异（SNV），通过全基因组测序（WGS）证明与健康对照相比与人类H7N9感染存在显著关联。粘液病毒抗性蛋白A（MxA）是一种针对多种病毒的抗病毒因子。然而，大多数MxA变体失去了抑制H7N9病毒复制的能力。

葡萄糖苷酶α，中性C（GANC）属于糖苷水解酶31家族的I亚群人GANC蛋白由GANC基因编码，定位于15.11号染色体。根据人类蛋白质图谱的数据，人GANC基因在大多数人体组织中表达，也在与人呼吸道相关的细胞中观察到。对各种细胞系进行的免疫荧光分析提示，GANC定位于细胞骨架的肌动蛋白丝和核质。据报道在体外，在中性pH条件下，GANC可以从糖原和含有α-1,4-糖苷键的低分子量底物中释放葡萄糖。通过WGS，研究根据WGS数据进一步确定了GANC基因与人H7N9感染的稳健关联。然而，GANC是否影响H7N9病毒复制尚不清楚。

大多数包膜病毒依赖于内质网（ER）糖蛋白质量控制（QC）机制来正确折叠糖蛋白。抑制这一机制会导致错误折叠的病毒糖蛋白，影响病毒粒子的形成。ER α-葡萄糖苷酶ⅰ和ⅱ是ER QC机制的关键组成部分。葡萄糖苷酶ⅱ催化肽结合寡糖的中间和最内层葡萄糖残基的水解，通过钙连接蛋白和钙网蛋白循环启动糖蛋白折叠。葡萄糖苷酶ⅱ无法从糖链释放葡萄糖，可能导致糖蛋白错误折叠，从而通过细胞内降解机制降解糖蛋白。26S蛋白酶体主要催化蛋白质降解。泛素化是蛋白质广泛存在的翻译后修饰，是一种酶促过程，在此过程中，泛素分子通过E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶的协同作用与底物蛋白共价连接。

在泛素-蛋白酶体系统中，含有泛素结合UBA结构域的蛋白质被蛋白酶体上的泛素受体识别。据报道，非ATP酶1（PSMD1）和PSMD2可以结合泛素蛋白和泛素样蛋白。泛素-蛋白酶体系统在IAV感染中发挥重要作用，因为宿主蛋白可介导IAV蛋白的降解。三基序包含22（TRIM22）和TRIM32促进聚合酶碱性蛋白1（PB1）和核衣壳蛋白（NP）的多泛素化降解。此外，PSMD12介导基质蛋白1（M1）的多泛素化，导致其降解葡萄糖苷酶ⅱα亚基（GANAB）蛋白，对ER中糖蛋白的QC和成熟至关重要。系统发育分析表明，GANC在早期脊椎动物中是从GANAB的GIIα进化而来。然而，GANC在HA蛋白降解中的作用尚不清楚。

在这项研究中，证实E3泛素连接酶STIP1同源性和含U盒蛋白1（STUB1）通过泛素-蛋白酶体系统介导H7N9HA蛋白的降解，以减少H7N9病毒复制。此外，研究观察到PSMD1和PSMD2还促进了H7N9HA降解以限制H7N9病毒的复制。首先通过WGS确定了GANC基因与人类H7N9感染的关联。研究调查了GANC促进H7N9病毒复制的机制，揭示了其在抑制HA蛋白酶体依赖性降解中的作用。因此，抑制GANC 表达的小分子和蛋白酶体抑制剂可能为治疗 H7N9 传染病提供有效的治疗策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02227-6