这种现象背后，除了遗传因素和生活方式的差异外，还可能隐藏着一个我们往往忽视的“帮凶”——肠道微生物。

近年来，随着对肠道微生物研究的不断深入，科学家们发现，这些生活在我们肠道中的微生物，不仅影响着我们的消化和免疫功能，还可能与肥胖有着千丝万缕的联系。那么，肠道微生物是如何影响我们的体重的呢？究竟为什么会产生这种喝凉水都胖三斤的现象呢？

来自上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣教授团队与国内多个研究小组合作为这一问题带来了答案，相关研究以《Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption》为题发表在国际顶级期刊《Cell Host & Microbe》上。在这项研究中，研究人首次从631名肥胖者与374名正常体重者研究队列中使用宏基因组测序鉴定出了一种名为巨单胞菌（Megamonas）的肥胖优势菌群，研究数据表明该菌株及其异源表达的iolG基因可增强肠道类器官和小鼠的脂质吸收能力，且与多基因风险存在累加效应。同时，该研究首次建立肠道菌群-肌醇代谢-宿主遗传互作轴，为肥胖的精准干预提供了新靶点。

研究设计和分析

在这项研究中， 研究人员纳入631例肥胖受试者（BMI 35.68±4.58 kg/m²）及374例健康对照（BMI 21.32±1.91 kg/m²），并排除了代谢相关药物干预个体，从而构建了肥胖-肠道菌群因果关联研究队列。

通过粪便宏基因组鸟枪法测序（n=1,005），研究人员发现，肥胖者的肠道里有一种叫“巨单胞菌”的细菌特别多，而且这种菌似乎主导了肥胖者的肠道菌群结构。

这一发现引发了研究人员的进一步思考：巨单胞菌的富集是否与肥胖的发生存在更深层次的关联？

为了回答这个问题，研究团队对814例样本进行了全基因组测序，量化了多基因风险评分（PRS），并深入解析了PRS与肠道菌群之间的相互作用机制。结果发现，PRS与巨单胞菌之间存在叠加致胖效应，这意味着遗传风险和肠道菌群共同推动了肥胖的发生。为了验证这一机制，研究人员通过体外肠道类器官实验和小鼠模型进一步探索，发现巨单胞菌能够通过特异性降解肌醇（myo-inositol）来增强肠道的脂质吸收能力（脂滴面积增加38.6%±5.2%），并揭示了该菌株通过iolG基因介导的代谢通路驱动肥胖的分子机制。下面让我们来详细说说。

肥胖元凶：巨单胞菌的鉴定

首先，研究人员通过对631名肥胖者和374名正常体重者进行宏基因组测序，发现肥胖人群的肠道菌群α多样性显著降低，其中巨单胞菌属的富集最为明显，且与肥胖表型呈现强相关性。在巨单胞菌主导的肠型样本中，肥胖比例高达79%-84%，同时BMI、腰围、体脂及血糖代谢指标均显著升高。

跨人群分析显示，中国肥胖人群中巨单胞菌属的携带率（61.39%）显著高于欧美人群（<10%），且其丰度与BMI呈正相关。值得注意的是，携带巨单胞菌的肥胖亚组表现出更严重的代谢紊乱，餐后2小时血糖及胰岛素水平分别升高12.3%和15.6%。这些发现表明，巨单胞菌属可以作为肥胖相关肠型的标志物，具有重要的诊断价值。

巨单胞菌和多基因风险对肥胖的协同作用

进一步地，研究人员通过整合814例个体的全基因组与宏基因组数据，系统解析了宿主遗传与肠道菌群在肥胖发生中的协同作用机制。

全基因组风险评分（PRS）与微生物风险评分（MRS）分别独立解释5.0%-5.5%和5.0%-5.4%的BMI变异，两者联合可解析15.3%的表型变异，提示遗传与菌群因素对肥胖具有独立且互补的调控效应。

特别值得注意的是，在低遗传风险（LPRS）人群中，菌群失调对BMI变异的解释度显著高于高遗传风险组（8.9% vs 0.8%，p<2.2e−16）。此外，低PRS肥胖个体的肠道菌群结构紊乱更为显著（Bray-Curtis相异性PERMANOVA p<0.001），提示遗传低风险人群对菌群扰动具有更高的易感性。

同时， 研究人员分析发现，巨单胞属携带者中高PRS个体的肥胖比例达81.1%（OR=2.4），显著高于低PRS非携带者（34.5%），且该叠加效应在多达7种肥胖相关菌中普遍存在！这表明菌群与遗传因素通过改变关键物种丰度及代谢通路，协同驱动脂质代谢异常，重塑肠道代谢微环境，最终导致肥胖的发生。

巨单胞菌诱导肥胖机制

为了深入探究巨单胞菌导致肥胖的具体机制，研究人员构建了常规饲养（SPF）和无菌（GF）小鼠模型。实验结果表明，巨单胞菌可以通过增强肠道脂质吸收能力，加剧高脂饮食（HFD）诱导的肥胖。在SPF小鼠中，HFD联合巨单胞菌干预使小鼠体重增长量增加21.3%，脂肪量提升18.5%，同时血清瘦素（+37.2%）、血糖（+22.8%）及甘油三酯（TG，+29.1%）水平显著升高，小肠脂质吸收效率也提升了19.4%！

在无菌小鼠实验中，研究人员进一步验证了巨单胞菌的作用。结果显示，与大肠杆菌共定植的巨单胞菌使小鼠脂肪组织重量增加了25.6%-31.2%，小肠上皮脂滴面积扩大了41.3%，同时粪便甘油三酯（TG）排泄量减少了28.5%。转录组分析表明，巨单胞菌定植显著上调了脂肪消化吸收相关基因（如Cd36、Slc27a4等），并激活了甘油三酯合成的关键酶DGAT2和GPAT3。这些结果提示，巨单胞菌可能通过特异性降解肌醇（myo-inositol）来促进脂肪酸转运蛋白介导的脂质吸收。

通过富集分析，研究人员还发现129条代谢通路显著富集，其中巨单胞菌特异性相关的主要通路为肌醇降解通路（PWY-7237，贡献度81.3%）。该菌不仅携带完整的肌醇降解基因簇（iolG/iolI/iolE/iolD/iolB），而且这些基因的丰度在肥胖组中较对照组升高了2.3-4.1倍！

动物实验和类器官实验也进一步证实，巨单胞菌通过脱氢酶iolG介导的肌醇降解，解除了宿主肠道内源性肌醇对脂质吸收的抑制作用，激活了CD36/FABP2脂肪酸转运系统，导致膳食脂质吸收效率提升了29.8%。

最后，研究人员构建了异源表达肌醇降解关键基因iolG的工程化大肠杆菌，并在无菌小鼠模型中验证了微生物肌醇代谢对脂质吸收的调控作用。结果表明，iolG介导的肌醇降解能够解除内源性肌醇对脂质吸收的抑制作用，通过重塑肠道代谢微环境激活脂肪酸转运系统。

总结

这项研究揭示了有些人确实是更容易“吃胖”的原因——基因+肠道菌群的共同作用。简单来说，如果一个人携带多基因风险（PRS）且肠道中定植了巨单胞菌（携带iolG基因），其肌醇降解能力下降会导致30%的脂质吸收增加，从而形成“易胖体质”。

那么，如何科学应对这一问题呢？首先，可以通过膳食纤维与抗性淀粉精准喂养阿克曼菌等“瘦菌”，抑制肥胖菌的定植。其次，易胖人群更需要通过高强度间歇训练激活AMPK代谢开关，以逆转遗传倾向。

简而言之：管住嘴，迈开腿，永远是减肥的黄金法则！

参考文献：

Wu, Chao, et al. "Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption." Cell Host & Microbe 32.8 (2024): 1301-1314.