肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球和我国导致恶性肿瘤死亡的常见原因。目前我国肝癌发病率和死亡率均呈下降趋势，且具有地区和性别差异。我国患病率、死亡率男性明显高于女性、农村地区高于城市。HCC患者 5 年生存率近年来略有提升，但仍显著低于胃癌、食管癌及结直肠癌等大部分消化系统肿瘤。肝癌所致经济负担较为严重，呈增加趋势。
HCC是肝癌最常见的病理类型，占全球所有原发性肝癌的 75%-85%。在中国，HCC占所有原发性肝癌的 93.0%，其中 84.4% 的 HCC患者乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和（或）HBV-DNA阳性，HBV相关 HCC比 HCV相关 HCC早发病12年，而且预后更差。
多种原因导致的肝硬化是 HCC发生的重要环节，特别是慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)及 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染所致的肝硬化。发生肝硬化的HCV感染者在抗病毒治疗根除病毒感染后，可显著降低但还是不能消除进展为 HCC的风险。酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病均增加 HBV及 HCV感染者的 HCC发生风险。随着慢性肝炎的有效控制，慢性肝炎病毒感染所致肝癌占比逐渐减少。
中国肝细胞癌患者的早期筛查是比较经济的，而且具体操作相对简单。为什么这么说呢？
让我们来看看目前我国HCC的主要致病因素。
1.慢性HBV感染：国家癌症中心对病理学确定的 1823例 HCC患者病毒感染标志物的分析结果显示，HBV 感染占比为86.0%，HBV 和 HCV混合感染占比为 6.7%。在我国，随着乙肝疫苗于1992年被纳入儿童计划免疫管理，2002年被纳入免疫规划，低年龄组人群的 HBsAg 流行率明显降低。2014年全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示：1〜4 岁、5〜14 岁和 15〜29 岁人群 HBsAg 流行率分别为 0.32%、0.94%和4.38%。
目前，我国成年人群 HBsAg 流行率为 5%-6%。HBsAg 阳性者发生 HCC 的风险较非 HBsAg感染者增加，并受到多种因素的影响，包括病毒载量、伴随疾病以及是否接受抗病毒治疗等。
HBsAg阴性的隐匿性 HBV感染者仍有 HCC 发生风险。荟萃分析显示，HBsAg 阴性的隐匿性 HBV 感染者 HCC 发生风险为非 HBV 感染者的 2.86倍。在未接受抗病毒治疗的 HBV 感染者中，乙型肝炎 e 抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)状态、外周血 HBV-DNA 载量、饮酒、罹患糖尿病等代谢相关性肝病等与 HCC 发生风险有关。
2．慢性HCV感染：我国现有慢性 HCV 感染者约1000万人（0.72%）。HCV感染肝细胞后本身不整合于细胞基因组。在HCV感染者中，HCC 风险增加的因素包括男性、年龄较大、合并人类免疫缺陷病毒或 HBV 感染、糖尿病和长期饮酒等。
肝癌家族史也能增加 HCV 感染者的 HCC 发病风险。一项对西方人群进行的荟萃分析显示，在 HBsAg 和抗 HCV 抗体双阴性人群中，具有肝癌家族史的 HCC 风险比（OR）值为较低。但在 HBV 或（和）HCV 病毒感染阳性人群中，具有肝癌家族史人群的 HCC 风险比 （OR） 值则明显升高。下表为大家展示了多个国家HCC的发病相关危险因素。
3.酒精性肝病与代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）：一项病例对照研究显示，单纯酒精性肝硬化、HBV 或 HCV肝硬化进展为 HCC 风险依次升高。而酒精肝伴有慢性 HCV 或慢性 HBV 感染等 2 个或以上因素者患HCC的风险跟高。吸烟、肥胖和糖尿病等与酒精之间存在交互增强 HCC 风险的关系，特别是在病毒性肝炎的基础上。MAFLD 是目前全球最常见的肝脏疾病，正在成为 HCC 的重要病因。
有研究表明，目前我国 40 岁以上人群中 MAFLD 患病率高达 40.3%。一项涉及欧洲约 13 万 MAFLD 患者的研究显示，HCC 风险较普通人群提高了 3.5倍；在没有肝硬化背景的 HCC 患者中，MAFLD 患者比例高达 26.3%。
我国某工厂总计 13032 例人群 11 年的随访研究显示，非 HBV 及非 HCV 感染的 MAFLD 患者，主要进展为糖尿病、高血压与高血脂，尚无 HCC 确诊，所有 HCC 均发生在 HBV 感染背景下。MAFLD 对中国人群 HCC 的确切风险度还有待进一步明确。但MAFLD仍然是未来中国人群HCC发病的重要危险因素。
4．致癌物暴露：我们发现饮食中黄曲霉毒素 B1（aflatoxin B1, AFB1）暴露是造成撒哈拉以南的非洲、东南亚和中国部分农村地区 HCC 高发的重要原因。世界卫生组织国际癌症研究署 （International Agency for Research on Cancer, IARC）于 1987 年将 AFB1 列为Ⅰ类致癌物。
马兜铃酸（aristolochic acid, AA）存在于马兜铃属及细辛属等植物中，是很多中草药方的常见成分，2012 年 AA 被国际癌症研究机构（IARC） 列为Ⅰ类致癌物。中国人自古就有服用中草药的习惯，而且常常自行配药，不经过专业人士指导。因此我国人群药物性肝损伤发生率在全球范围内是比较高的。从下图可以看出，中国人黄曲霉毒素所致HCC较其他国家明显更多，而且不明毒素的摄入问题也非常值得关注。
5. 肝硬化：世界范围内约 85%〜95% 的 HCC 具有肝硬化背景，多种原因导致的肝硬化是 HCC 发生过程中的重要环节。
肝硬化患者年龄大、男性、合并血小板计数低和食管静脉曲张，发生 HCC 的风险更高。已有研究表明，HCC 发生率与门静脉压力或通过瞬时弹性成像测定的肝脏硬度指数呈正相关。HBV 和 HCV 相关肝硬化患者抗病毒治疗后获得 持续病毒学应答(sustained virologic response,SVR) 者，发生肝癌的风险均显著降低。
6．HCC 病因的变迁：随着新生儿乙型肝炎疫苗的预防接种和致癌物黄曲霉毒素暴露的有效控制，青壮年人群 HCC 发病率显著下降。我国慢性肝炎相关防治指南指出：积极筛查，并对慢性肝炎病毒感染者提供必要的确诊及抗病毒治疗等。我国因 HBV 和 HCV 所致 HCC 的风险将逐渐减弱，相关 HCC 比例逐渐下降。
慢性肝病的病因变化引起全世界范围 HCC 的病因也逐渐发生变迁。根据全球疾病负担数据结果显示，酒精导致的 HCC 比例下降，慢性非酒精性肝病发病上升导致 HCC 比例增加。
综上所述，HCC的主要致病因素相对明确，而且预防和治疗措施简便易行。因此，避免上述危险因素，HCC的预防就容易多了。相信通过我们的共同努力，HCC的发病率会进一步下降。
参考文献：
1. 赫捷, 陈万⻘, 沈洪兵, 等. 中国⼈群肝癌筛查指南(2022,北京)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(8):779-814.
2. Global cancer observatory: cancer today.
3. Wei W, et al. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e342-e349.
4. Zeng H, et al. Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567.
6. Wang M J,Wang Y T,Feng X S,etal.Contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus to liver cancer in China north areas:experience of the Chinese National Cancer Center[J].Int J Infect Dis,2017,65:15-217. 王富珍,张国民,沈立萍,等.1992和2014年中国不同流行地区1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果对比分析 [J].中华预防医学杂志,2017,51(６):462-468.
8. Turati F,Edefonti nV,Talamini R,etal.Famili history of liver cancer and hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2012, 55(5):1416-1425.
9. Zeng J，Qin L,Jin Q,etal.Prevalence and characteristics fo MAFLD in Chinese adults aged 40 years ir older:a community-based study[J].Hepatobilliary Pancreat Dis Int,2022,21(2):154-161.
10. Risks and clinical predictors of cirrhosis and hepatocellular carcinoma diagnoses in adults with diagnosed NAFLD: real-world study of 18 million patients in four European cohorts[J].BMC Med,2019,17(1):95.
11. Tang X P,Shi Y Y,Du J,etal.Clinical out come of non-alcoholic fatty liver disease:an 11-year follow-up study[J].BMJ Open,2022,12(6):e054891.
12. Zhang WL,He H,Zang MY,etal.Genetic Features of Aflatoxin-Associated Hepatocellular Carcinomas[J].Gastroenterology,2017,153(1):249-262.
13. Chan AT,Williams CS.Covering the cover[J].Gastroenterology,2017,153(1):1-3.
14. Ng AWT,Poon SL,Huang MN,etal.Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia[J].Sci Transl Med,2017,9(412).
15. Villanueva A.Hepatocellular carcinoma[J].NEngl J Med,2019,380(15):1450-1462.
16. Global Burden of Disease Liiver Cancer C,Akinyemiju T,Abera S,etal.The burden fo primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global,regional,and national level: results from the global burben fo disease study 2015[J]. JAMA Oncol,2017,3(12):1683-1691.
17. Wang X,Lin S X,Tao J,etal.Study of liver cirrhosis over the consecutive years in Southern China[J].World J Gastroenterol,2014,20(37):13546-13555.