6月1日，海南医学院与华中科技大学研究人员共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“A novel doxorubicin/CTLA-4 blocker co-loaded drug delivery system improves efficacy and safety in antitumor therapy”。本研究结果表明，激活的CD8+T细胞与含有DOX/抗CTLA-4抗体的脂质体复合物的联合治疗，既能在体内也能在体外有效地消灭肿瘤细胞。这种联合疗法有望产生协同抗肿瘤作用。更重要的是，它有潜力减少化疗药物的剂量，提高安全性。

研究背景

DOX是抗肿瘤药物中最有效的药物之一，也是同类药物中活性最广泛的化合物。它可以用于治疗实体肿瘤和血液肿瘤，包括乳腺、肺、胆管、前列腺、子宫、卵巢、胃和肝脏等部位的肿瘤。DOX的抗肿瘤机制在于它能够与DNA螺旋结合，并通过共价键与参与DNA复制和转录的蛋白质结合，从而抑制肿瘤细胞的DNA和蛋白质合成。越来越多的研究表明，将DOX包裹在脂质体中作为药物载体，可以提高DOX在肿瘤部位的浓度，并使特定细胞的摄取速度加快，在局部区域实现快速释放。同时，为了减少DOX引起的心脏毒性和肝脏、肾脏等器官的毒性，研究人员开发了脂质体递送系统，将DOX被动靶向肿瘤。

研究进展

数据表明，当激活的CD8+ T细胞联合LPS-RGD-Nb36-DOX治疗时，更大比例的匹配肿瘤细胞可能被消除。研究人员利用与靶细胞死亡相关的LPS-DOX剂量梯度，评估了每种治疗方法在不同DOX剂量下杀死肿瘤细胞的能力。数据表明，除了由DOX摄取到靶细胞直接引起的细胞凋亡外，CD8+ T细胞也可以表现出大量的细胞毒性，从而导致更高的有效杀伤比例。

另一方面，与FC + LPS-DOX、FC + LPS-DOX+Nb36、FC + LPS-DOX+anti-CTLA-4 mAb和FC + LPS-RGD-Nb36组相比，它们在不同剂量梯度下对肿瘤细胞的杀伤作用也明显更大。越来越多的证据表明LPS-RGD-Nb36-DOX与激活CD8+ T细胞策略联合作用形成了显著的协同效应，且优于单独作用。值得注意的是，与其他对照组相比，FC + LPS-RGD-Nb36-DOX组杀死靶细胞的能力实际上并没有随着DOX剂量的下降而显著降低。这表明DOX/CTLA-4阻滞剂共载策略的抗肿瘤治疗可能降低化疗药物的剂量，提高患者的安全性。研究结果还显示，FC + LPS-RGD-Nb36-DOX组增加了细胞内IFN-γ和CD107a的表达，这与体外细胞毒性试验结果一致。

在完成整个治疗过程后，研究人员对小鼠体内的CD8+T细胞的持久性进行了评估，时间点为7天、14天以及28天。实验结果表明，与对照组相比，FC+LPS-RGD-Nb36-DOX组小鼠体内的人类IFN-γ和TNF-α含量显著较高。这些发现表明，这些CD8+T细胞可能能够在小鼠体内长期存活并持续提高局部炎症水平，从而实现长期抑制肿瘤的效果。

体内FC + LPS-RGD-Nb36-DOX治疗中，CD8+T细胞存在长期抗原依赖性持久现象

研究结论

本文首次报道了通过对脂质体进行改造，使其携带抗CTLA-4 Nb和RGD，从而作为一种新型的CTLA-4分子阻断剂，并具有肿瘤靶向功能。作为一种联合治疗策略，这些效应T细胞可以在采用LPS-RGD-Nb36-DOX之前和进入肿瘤后持续受到刺激。另一方面，作为一种协同递送系统，LPS-RGD-Nb36-DOX可以同时将DOX和Nb36递送至肿瘤。研究人员预计，这种将化疗与免疫疗法相结合的方法将能够降低DOX的剂量，提高抗肿瘤效果，并提高安全性。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06776-6#Sec1