5月14日，上海交通大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“PSMD9 promotes the malignant progression of hepatocellular carcinoma by interacting with c-Cbl to activate EGFR signaling and recycling”。本文中，研究结果表明，PSMD9通过抑制c-Cbl介导的EGFR泛素化，从而促进HCC进展并导致厄洛替尼耐药。因此，PSMD9可能是HCC的一种潜在治疗靶点。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在全球癌症发病率中排名第六。手术切除被认为是早期HCC的有效治疗方法。不幸的是，由于HCC倾向于发生转移和对药物治疗的反应不佳，其预后仍然很差。因此，迫切需要识别新的诊断和治疗靶点以改善HCC的预后。

表皮生长因子受体（EGFR）是表皮生长因子受体/ErbB亚家族四种成员中的一种，在多种癌症的发展中起着关键作用。针对EGFR的小分子抑制剂已被用于治疗肺癌等实体肿瘤。然而，针对HCC的EGFR抗体和抑制剂尚未取得令人满意的临床效果。因此，需要更好地了解HCC中EGFR信号通路。

研究进展

为了进一步探究PSMD9如何影响肝癌细胞的增殖，研究人员通过流式细胞术确定了HCC-LY10和HCC-LM3细胞的细胞周期分布。结果显示，PSMD9敲低增加了进入G1期细胞的比例，降低了进入S期细胞的比例，表明PSMD9敲低导致HCC-LY10和HCC-LM3细胞在G1期停滞。接下来，研究人员检测了细胞周期调节因子的表达。结果显示，与对照组细胞相比，PSMD9敲低细胞中CDK4、CDK6、cyclin D1、p-Rb、E2F1和PCNA的表达显著降低。相反，PSMD9过表达HCC细胞中CDK4、CDK6、cyclin D1、p-Rb、E2F1和PCNA的表达增加。然而，PSMD9敲低和过表达HCC细胞中的p53表达不受影响。此外，研究人员发现PSMD9敲低诱导HCC细胞发生凋亡。相反，PSMD9在HCC细胞中的过表达抑制了细胞凋亡。因此，这些结果表明PSMD9促进肝癌细胞的增殖并抑制其凋亡。接下来，研究人员利用裸鼠原位肝肿瘤模型评估PSMD9对HCC细胞体内肿瘤形成的影响。如图1L所示，与shNC组细胞来源的MHCC-LM3肿瘤相比，shPSMD9组细胞来源的肿瘤重量较轻。相反，与对照细胞相比，过表达PSMD9的Huh7细胞促进了肿瘤的生长，并通过肝脏重量测定确定。此外，过表达PSMD9的HCC细胞中Ki-67的表达显著增加。综上所述，这些结果提供了强有力的证据，证明PSMD9促进肿瘤发生。

图1：PSMD9促进肝癌细胞增殖

癌症细胞迁移和侵袭被确定为癌症发展的关键事件。因此，研究人员研究了PSMD9对HCC细胞迁移和侵袭的影响。结果显示，PSMD9的过表达促进了HCC细胞的迁移和侵袭，而沉默PSMD9则导致细胞迁移和侵袭减少。为了进一步阐明PSMD9在HCC体内转移中的作用，将过表达PSMD9的细胞通过微注射器经肝门静脉直接注入小鼠左肝叶。对肺和肝组织进行组织学检查发现，PSMD9过表达组的肝内和肺转移结节的数量显著高于对照组。通过使用检测异种移植模型中人细胞的抗人线粒体抗体进行染色，证实了转移的存在。综上所述，这些发现表明PSMD9促进HCC转移。

研究结论

综上所述，本研究结果表明，PSMD9的上调与肝癌患者的不良预后相关。PSMD9通过与c-Cbl直接相互作用，降低EGFR泛素化水平，影响EGFR的转运和降解，从而促进肝癌细胞的增殖和转移。本研究揭示了PSMD9在HCC进展中的分子机制，为肿瘤预后评估和治疗提供了有价值的信息。  

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03062-3#Sec25