2024年4月10日，日本名古屋大学Tomoo Ogi团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair”的研究论文，该研究表明内源性醛诱导的DPC障碍可以通过转录偶联修复（TCR）有效解决。
该研究开发了一种高通量测序技术来测量DPC的全基因组分布（DPC-seq）。使用蛋白质组学和DPC-seq，证明了传统的TCR复合物以及VCP/p97和蛋白酶体是去除甲醛诱导的DPC所必需的。最后，缺乏醛清除率和 TCR 的小鼠模型证实了活性转录区域的内源性DPC积累。总的来说，该研究提供了转录偶联DPC修复（TC-DPCR）和醛清除对于防止代谢基因毒素至关重要的证据，从而解释了AMeDS和其他与TCR缺陷相关的疾病的分子发病机制，如Cockayne综合征。
另外，2024年4月10日，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学Jurgen A. Marteijn团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“Transcription-coupled DNA–protein crosslink repair by CSB and CRL4CSA-mediated degradation”的研究论文，该研究发现基因中的DPC优先以转录偶联的方式修复，以促进无干扰的转录。
2024年4月10日，慕尼黑大学Julian Stingele、剑桥大学Stephen P. Jackson及Christopher J. Carnie共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Transcription-coupled repair of DNA–protein cross-links depends on CSA and CSB”的研究论文，该研究描述了一个转录偶联的DPC修复途径，并表明该途径的缺陷可能有助于CS独特的神经学特征。
遗传信息的维持和忠实的时空表达对生命至关重要。在遗传毒性应激中，内源性反应性醛诱导共价加合物并与生物分子交联，随后干扰复制和转录。为了抵消醛的毒性，生物体已经开发出系统来消除它们并修复它们造成的损害。甲醛是一种常见的单碳（1C）代谢物，由各种细胞过程产生，在人体内以数十微摩尔的浓度发生。甲醛主要由编码谷胱甘肽依赖性甲醛脱氢酶的 ADH5（乙醇脱氢酶 5）和ALDH2（乙醛脱氢酶 2，ALDH2基因突变，导致酒精代谢物乙醛在体内的积累，进而导致脸红，这会增加癌症风险）的基因产物解毒。这两个基因同时丧失功能会导致一种称为AMeD综合征（AMeDS）的多系统疾病，其特征是骨髓衰竭（再生障碍性幼稚病）、智力障碍（智力低下）和发育缺陷（侏儒症），这是由于内源性甲醛的积累和甲醛衍生的DNA损伤导致的DNA修复途径超负荷所致的。
醛诱导的最常见的 DNA 损伤形式是 DNA-链间交联（ICL）和 DNA-蛋白质交联（DPC）。这些类型的损伤特别有害，因为它们会干扰复制，并在不修复时导致细胞死亡。ICL 修复依赖于FANC基因，该基因在突变时会导致骨髓衰竭综合征，称为 Fanconi 贫血（FA）。这种机制也称为FA通路，在S期被激活，并通过顺序过程去除 ICL。FA通路在应对醛诱导的DNA损伤方面的重要性进一步凸显出来，因为任何一个FANC基因的缺失以及醛代谢过程的缺陷都会导致小鼠和人类出现更严重的表型。与 ICL 平行，酶促和醛诱导的DPC在 DNA 复制过程中也主要通过参与金属蛋白酶 SPRTN 消除，这在癌症易感性 Ruijs-Aalfs 早衰综合征（RJALS）的情况下会受损。泛素-蛋白酶体系统也在DPC的蛋白水解中发挥作用。在DPC初始降解后，残余肽的切除以及较小尺寸（<11 kDa）的DPC可能涉及核苷酸切除修复（NER）。
机理模式图（图源自Nature Cell Biology ）
醛诱导的ICLs和DPCs也阻断RNA合成。然而，它们在转录过程中是如何被分解的还不太清楚。有趣的是，AMeDS患者表现出FA和Cockayne综合征(CS)的联合特征，后者是一种与转录偶联修复(TCR)缺陷相关的进行性神经退行性疾病，表明缺失的DNA修复途径参与了从活性基因中去除醛诱导损伤的过程。TCR过程是指位于转录区域的DNA损伤比其他位置的DNA损伤迅速被移除，它是由DNA损伤处延长的RNA聚合酶II (RNAPII)的停滞所启动的。传统的机制是通过RPB1 (RNAPII最大的亚基)在赖氨酸-1268残基上被CSA和CSB (Cockayne综合征A和B)蛋白泛素化来处理停滞的RNAPII。
RNAPII泛素化触发其与uvsa(紫外线刺激支架蛋白A)蛋白的相互作用，随后UVSAA-赖氨酸-414泛素化促进转录因子IIH (TFIIH)的募集。TFIIH解绕DNA损伤周围的核苷酸，并进一步募集XPA(着色性干皮病互补组A)蛋白和内切酶(XPF/ERCC1和XPG)去除约30 bp的含有损伤的核苷酸。最终，DNA聚合酶和连接酶填充并密封残留的间隙，完成修复。然而，目前尚不清楚传统的TCR过程是否可以去除TC-NER机制所解决的DNA损伤。
该研究报道了醛诱导的转录阻断病变可以通过TCR有效地修复。利用一种新开发的技术来测量DPCs的全基因组分布，研究发现在转录区域去除DPCs需要传统的TCR因子和蛋白酶体。还证明，缺乏醛清除过程和TCR途径的小鼠模型表现出加重的AMeDS表现，表现为严重的造血异常和全身性虚弱。总的来说，DPCs的去除是防止醛诱导的转录障碍的关键，该研究提供了与醛清除和TCR缺陷相关的疾病发病机制的见解。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01401-2
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01394-y
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01391-1