2024年4月4月，上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧团队在《Cancer Cell》上发表了题为“Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer”的研究论文，研究首次报道了胰腺肿瘤中表观元件失调通过重塑CAF异质性而促进其代谢重塑的作用机制。丰富了胰腺肿瘤微环境CAF调控理论，也为特殊突变肿瘤类型的精准治疗提供了靶向策略。

研究背景

胰腺肿瘤，主要是胰腺导管腺癌（PDAC），是一种高度致命的实体器官恶性肿瘤。胰腺肿瘤的发生与肿瘤细胞的分子改变和肿瘤微环境（TME）的相应变化密切相关。PDAC TME中丰富的癌相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤发生、转移、代谢重编程、免疫逃避和耐药性中发挥着关键作用。CAFs在起源、表型和功能方面表现出显著的异质性，包括通过单细胞RNA-seq鉴定的肌成纤维细胞CAFs（myCAF）、炎性CAFs和抗原呈递CAFs。不同的CAF亚群通过细胞因子和代谢产物分泌影响肿瘤和免疫细胞，形成其促肿瘤或抗肿瘤功能。尽管肿瘤细胞和TME的信号对CAF异质性进行了空间调控，但肿瘤内在因素，特别是表观遗传失调，对CAF表型和功能多样性的影响仍不清楚。

肿瘤细胞的表观遗传学改变广泛存在，并影响肿瘤的发生。除了它们在肿瘤细胞中的作用外，新出现的证据强调了表观遗传失调对TME的影响，包括基质细胞和免疫细胞。SETD2是一种主要的组蛋白H3K36三甲基转移酶，其突变和/或拷贝数变异（CNV）在各种肿瘤类型中普遍存在。因此，为SETD2突变或缺陷患者开发个性化治疗方案具有广泛的转化意义。我们最近的研究将SETD2缺乏与胰腺肿瘤发生和免疫逃避联系起来。

研究结果

SETD2，一种组蛋白H3K36三甲基转移酶，具有肿瘤抑制作用。通过单细胞RNA测序，我们在Setd2缺陷型胰腺肿瘤中鉴定了一个以ABCA8a为标记的富含脂质的CAF亚群。我们的研究结果表明，肿瘤固有的SETD2缺失通过H3K27Ac的异位获得释放BMP2信号，导致CAFs向富含脂质的表型分化。然后，富含脂质的CAFs通过ABCA8a转运蛋白为线粒体氧化磷酸化提供脂质，从而增强肿瘤进展。总之，我们的研究将CAF异质性与肿瘤细胞中的表观遗传失调联系起来，突出了CAF与胰腺肿瘤细胞之间先前未被重视的代谢相互作用。

研究意义

总而言之，这项研究不仅将CAF的异质性与肿瘤细胞的表观遗传失调联系起来，还揭示了CAF与胰腺肿瘤细胞之间以前未被充分认识的代谢相互作用。此外，研究还提出了将氧化磷酸化作为靶向治疗SETD2缺陷型PDAC患者的潜在策略，为精准诊疗提供了新的思路。这一发现对于开发针对SETD2突变或缺陷的癌症患者的个性化治疗方案具有重要的转化意义。

参考资料：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00090-4#%20