2024年3月14日，浙江大学王良静及陈淑洁共同通讯在Cell 在线发表题为“Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer”的研究论文，该研究发现微生物代谢物通过调节泛癌患者的T细胞干细胞性提高免疫治疗效果。该研究报道了共生约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）的丰度与ICB的反应性呈正相关。补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢物吲哚-3-丙酸(IPA)可增强CD8+ T细胞介导的aPD-1免疫治疗的疗效。

在机理上，约氏乳杆菌与产孢梭菌协同产生异丙酸。IPA通过增加Tcf7超增强子区H3K27乙酰化，调节CD8+ T细胞的干性程序，促进祖耗竭CD8+ T细胞(Tpex)的产生。IPA在泛癌症水平上改善ICB的反应性，包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌。总的来说，该研究结果确定了微生物代谢-免疫调节途径，并提出了一种潜在的基于微生物的辅助方法来提高免疫治疗的反应性。

肠道菌群是影响免疫检查点阻断(ICB)疗效的主要环境因素之一。肠道菌群的组成因患者而异，粪便菌群移植(FMT)已被证明可改善ICB反应性。已发现鼠李糖乳杆菌GG、短双歧杆菌、短双歧杆菌和核梭杆菌等特定菌株通过调节先天和适应性免疫反应过程来提高ICB治疗的疗效。然而，具体的细菌成分和详细的潜在机制仍然难以捉摸。

肿瘤微环境中的浸润T细胞在ICB治疗中起关键作用多个CD8+ T细胞亚群已被发现影响抗肿瘤反应最近的研究表明，以高表达转录因子T细胞因子1 (TCF-1，由TCF7编码)为特征的祖细胞枯竭型CD8+ T细胞(Tpex)是抗程序性细胞死亡蛋白1抗体(aPD-1)免疫治疗应答的主要亚群。具有干细胞特性的Tpex细胞表现出自我更新、增殖和分化为效应CD8+ T细胞(Teff)以限制肿瘤发生的能力此外，TCF7的表达水平可作为ICB治疗患者的阳性预后指标。因为在小鼠中观察到 Tcf7 缺乏与肠道微生物群平衡紊乱之间存在明显的相关性，需要进一步研究以确定肠道菌群及其代谢物是否可以调节CD8+ T细胞的干性程序。

机理模式图（图源自Cell ）

该研究发现共生约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii，L. johnsonii)的丰度与Tpex细胞的比例呈正相关，并提高了对ICB的反应性。L. johnsonii衍生的色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸(IPA)可以增强Tcf7基因超增强子(SE)上H3K27的乙酰化，从而促进CD8+ T细胞向Tpex细胞的分化。重要的是，研究发现IPA的合成需要约氏乳杆菌和另一种共生细菌芽孢梭菌(C. sporogenes)的合作。总的来说，该研究指出了一种基于微生物的佐剂方法来提高免疫治疗的有效性。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00224-1