2024年1月21日，上海交通大学王存、覃文新及René Bernards共同在期刊《Gastroenterology》发表了题为“Dual inhibition of CDK4/6 and XPO1 induces senescence with acquired vulnerability to CRBN-based PROTAC drugs”的研究论文，该研究表明CDK4/6抑制剂和XPO1抑制剂联合使用对肝癌细胞的衰老具有显著的协同作用。这些发现也揭示了衰老肝癌细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子过程。

研究背景

肝癌是世界范围内的主要恶性肿瘤，癌症相关死亡的第三大原因。尽管肝癌的治疗选择越来越多，如多激酶抑制剂靶向治疗(索拉非尼和仑伐替尼)和检查点抑制剂+靶向治疗(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗)，但只有一小部分患者获得长期临床获益。肺癌、黑色素瘤和乳腺癌可以根据基因组测序进行个性化治疗，而HCC的治疗方法仍然遵循“一刀切”的模式。考虑到肝癌是一种高度异质性的疾病，识别新的可靶向的弱点对于开发新的肝癌精准治疗至关重要。

细胞周期蛋白依赖激酶4和6 (CDK4/6)在细胞周期从G1期向S期过渡中起关键作用。与细胞周期蛋白D结合形成复合体，使RB1磷酸化并导致转录因子E2F从RB1-E2F复合体释放。这一过程激活了与细胞周期转换相关基因的转录，是多种恶性肿瘤发生发展所必需的。由于大多数癌细胞具有完整的RB1基因，并依赖CDK4/6激酶活性来维持持续增殖，因此药物抑制CDK4/6已成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。

研究进展

近年来研究表明，CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)可诱导多种肿瘤细胞衰老。但帕博西尼在诱导肝癌细胞衰老方面存在异质性，需要探索帕博西尼的有效组合。通过化合物筛选，研究人员发现XPO1抑制剂显著增强了帕博西尼诱导肝癌细胞衰老的效果。

诱导衰老作为一种癌症治疗策略的潜力正被越来越多的人认识到，衰老化合物可以有效地消除衰老的癌细胞。衰老细胞具有独特的生理特征，如不同的代谢、表观遗传状态和基因表达谱，这些可能是可利用的弱点。在本研究中，研究人员发现CRBN的上调是帕博西尼和KPT-330联合诱导的衰老肝癌细胞的一个易感因素，该易感因素受去泛素化酶USP2的调控。这种上调促进了基于CRBN的PROTACs有效杀伤衰老肝癌细胞。在本研究中，BRD4的小分子抑制剂，如JQ1和OTX015，没有表现出对衰老肝癌细胞的选择性杀伤作用。这些发现进一步支持基于CRBN的PROTACs的抗衰老活性依赖于环境，依赖于帕博西尼和KPT-330诱导的衰老。

USP2去泛素化并稳定衰老肝癌中的CRBN细胞

研究结论

总之，本研究结果表明，XPO1抑制剂通过阻断细胞核内的RB1起作用，导致E2F信号的减少，从而促进CDK4/6抑制剂诱导衰老。帕博西尼和KPT-330诱导的衰老使细胞对基于CRBN的PROTAC ARV-825敏感，这是由于CRBN的上调，代表了这些衰老的肝癌细胞的脆弱性。最近的研究表明，衰老触发的微环境重编程可用于抗肿瘤免疫治疗。在本研究中，TNF-α信号、炎症反应、il - 2- stat5信号和il - 6- jak - stat3信号在衰老癌细胞中富集。研究免疫治疗联合促衰老治疗是否能提高募集免疫细胞的细胞毒性潜力具有重要意义。

参考资料：

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.01.025