尽管如此，在内分泌治疗过程中，也同样会不可避免地出现一些不良反应，如某些药物可引起子宫内膜增厚甚至癌变。
01 哪些药物会引起子宫内膜增厚？
除了他莫昔芬，还有一些其他的内分泌药也会引起子宫内膜增厚。
No.1 他莫昔芬
他莫昔芬作为一种选择性雌激素受体拮抗剂（SERM），依赖于靶组织发挥雌激素受体拮抗剂和（或）激动剂的作用，并能调节雌激素反应基因的信号转导途径。然而，子宫内膜组织中的ER在他莫昔芬的雌激素样作用下，刺激内膜生长，可引起内膜病变。
No.2 托瑞米芬
托瑞米芬与ER有更高的亲和力，具有更强的抗雌激素作用，类雌激素样作用较轻微。适用于绝经后ER阳性或ER不详的转移性乳腺癌患者。
托瑞米芬导致子宫内膜病变的发生率低于他莫昔芬，临床使用中发现，子宫内膜增厚、阴道流血等症状仍有发生。因此，应用这个药物治疗仍需监测其对子宫内膜的影响。[2]
No.3 芳香化酶抑制剂（AI）
第1代AI及第2代AI副反应大，现已基本停用；第3代AI包括来曲唑、依西美坦和阿那曲唑，具有药物活性高、选择性和特异性强、副反应小等优点，现广泛应用于绝经后乳腺癌患者。
与他莫昔芬相比，AI引起的子宫内膜增厚减轻，子宫内膜病变发生率明显降低。如阿那曲唑治疗期间，子宫内膜厚度较应用他莫昔芬者平均减少4.5mm，子宫内膜癌发生率降低48%。一项前瞻性临床研究表明，绝经后长期使用AI可逆转与TAM相关的子宫内膜增厚。[2]
02 子宫内膜增厚多少算增厚？
由于女性在月经周期中子宫内膜在体内激素的作用下会发生显著的周期性变化。因此，针对绝经前和绝经期的患者有不同的诊断标准。
绝经前后的定义：[3]
双侧卵巢切除术后。
年龄≥60岁。
年龄<60岁，自然停经≥12个月，在近1年未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。
年龄<60岁正在服用他莫昔芬或托瑞米芬的患者，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。
子宫内膜厚度的诊断标准：[4]
绝经前患者，子宫内膜厚度在月经周期的不同阶段存在显著差异，增殖期子宫内膜厚度≥12 mm，判断为子宫内膜增厚。
绝经后患者，服用他莫昔芬的患者子宫内膜厚度≥8 mm时，或服用AI或托瑞米芬的患者子宫内膜厚度≥4 mm时，判断为子宫内膜增厚。
还需结合临床症状及经阴道超声综合判断子宫内膜增厚情况。
03 子宫内膜增厚会引起子宫内膜癌吗？
有研究显示，患者服用他莫昔芬后：[2]
子宫内膜按每年0.75mm的速度递增；
服用5年后，子宫内膜增厚到大约6~21mm；
停止服用TAM后每年按1.27 mm速度变薄。
长期使用TAM可引起子宫内膜息肉、子宫内膜增生、不典型增生、子宫内膜癌和子宫肉瘤。
子宫内膜增厚对子宫内膜癌确实有一定的风险：[5]
子宫内膜厚度＞11mm，子宫内膜癌的风险为6.7%；
子宫内膜厚度＜11mm，子宫内膜癌的风险仅为0.002%。
小结：虽然服用内分泌药物会导致子宫内膜增厚，但可以看出只要控制好子宫内膜的厚度，出现子宫内膜癌的几率是很少的，对于绝经前的妇女风险更小。他莫昔芬使用者子宫内膜癌的风险随着绝经后女性体重的增加而显著增加。整体来说，他莫昔芬的生存获益远远大于其发生子宫内膜病变的风险，请千万不要随意停药！
04 出现这5大危险症状要警惕！
如果是无症状的单纯性增厚，可以继续服药观察，但是如果出现下面这些危险信号，一经发现立即去医院！
No.1 异常子宫出血
有些绝经后女性朋友如出现不规则少量阴道流血，呈鲜红色、褐色、黑色或咖啡色、血性白带；未绝经的患者要注意自己的月经情况，连续两个月月经周期、经期或经量的异常。
*来源《乳腺癌选择性雌激素受体调节剂治疗相关子宫内膜安全管理中国专家共识》（2021版）
No.2 白带异常或异常阴道排液
绝经后女性如发生白带异味或者阴道流血前有浆液性阴道排液。因为宫内膜癌灶合并感染时患者会有白带异味、甚至恶臭味，或者阴道排泄物出现脓血性。
No.3 下腹疼痛
子宫内膜癌通常不引起疼痛，较晚期会出现疼痛症状，主要表现为腰骶部或下腹部疼痛，并向下肢及足部放射呈进行性发展，较剧烈，一般止痛剂难以控制。如果癌灶侵犯宫颈，堵塞宫颈管导致宫腔积脓时，出现下腹胀痛及痉挛样疼痛。
No.4 发现下腹包块
自摸发现发现一个下腹包块，这也许也是子宫内膜癌的信号之一。当癌灶侵及自己肌层子宫体积增大，消瘦的患者可自行触摸到病变的子宫。
No.5 有食欲减退、排便异常等消化道症状
病变子宫或癌灶侵及肠道时患者会有便秘，便血等症状，晚期患者可有食欲减退，短期内体重下降。
05 子宫内膜增厚如何处理？
常见的子宫内膜增厚原因有，如子宫内膜息肉，不典型增生、子宫内膜癌等，因此，乳腺癌术后内分泌治疗相关子宫内膜病变的管理尤为重要。
No.1 做好监测
（1）子宫内膜检查结果正常时，仍需重视每6～12个月对子宫内膜的随诊监测；
（2）子宫内膜检查结果异常时，首先应判断是否与内分泌药物（如他莫昔芬）相关，随后依据评估结果给予适当的治疗。
（3）此外，针对已出现子宫内膜增厚的患者，同时还应提高随诊频率，建议每3～6个月进行检测。No.2 及时干预
哪些情况的子宫内膜病变需要干预？[4]
（1）子宫内膜息肉：用药前应先筛查，一旦发现子宫内膜息肉，应该先予以切除。用药过程中定期筛查，发现子宫内膜息肉可行宫腔镜子宫内膜息肉电切术，术后根据病理结果作相应处理。
（2）子宫内膜增生，不伴不典型增生：不推荐孕激素、曼月乐和避孕药，不推荐子宫内膜消融术。
①绝经前：联合GnRH-a+AI。
②绝经后：更换为AI或托瑞米芬，放宽子宫+双侧附件切除术指征。
（3）子宫内膜不典型增生：
①无生育要求：腹腔镜子宫+双侧附件切除术为标准术式，术中送快速冰冻病理检查，若病理诊断为恶性，需按照子宫内膜癌治疗，行全面分期手术。
②强烈要求保留生育功能者：
首选GnRH-a治疗，也可联合应用左炔诺孕酮宫内缓释系统与AI，每3个月进行1次宫腔镜检查+刮宫，直至2次组织学结果阴性。
对于无症状、组织学连续2次阴性结果，评估间隔时间延长至6～12个月。
（4）子宫内膜癌：不推荐保留生育功能，保留卵巢，推荐行BRCA1/2和林奇综合征基因突变检测。其治疗原则同普通子宫内膜癌。
【参考资料】
[1]叶欣华,熊戴群,李金高.西达本胺联合长春瑞滨软胶囊治疗HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的临床研究[J].实用癌症杂志,2022,37(12):2070-2073.
[2]中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会.乳腺癌内分泌辅助治疗相关子宫内膜病变管理指南（2021年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(8)：815-820.
[3]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 （2024年版）［J］. 中国癌症杂志, 2023, 33 (12): 1092-1187.
[4]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会.中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(01):1-28.
[5]孙霃平、热孜亚·萨吾尔.子宫内膜增厚必须刮宫吗？[J].科学杂志
[6]于佳乐，邓姗.乳腺癌内分泌治疗情况下的子宫内膜息肉和异常子宫出血［J］.生殖医学杂志,2022,31(3):389-391。
[7]段学宁,白文佩,杨慕坤,顾蓓.乳腺癌患者选择性雌激素受体调节剂治疗相关子宫内膜安全管理的中国专家共识(2021版)[J].首都医科大学学报,2021,42(04):672-677.