单位 | 中国中医科学院广安门医院：1.检验科，2.肾病科
前 言
老年女性患者，70岁，主因“发现血肌酐升高、乏力4个月”就诊。查血肌酐：200µmol/L，予尿毒清治疗，症状未见缓解。1周前因乏力加重于我院复查血肌酐257µmol/L，尿素氮11.17mmol/L，UA 527µmol/L。为求进一步治疗而入院。患者骨髓穿刺涂片显示异常浆细胞比例明显增高，占19.2%。初步疑为多发性骨髓瘤，需进一步完善检查进行诊断与鉴别诊断，开展后续治疗。
典型的活动性多发性骨髓瘤表现为骨髓单克隆浆细胞比例>10%和/或组织活检证明为浆细胞瘤，且有SLiM、CRAB特征。其主要特点是应考虑到是否存在一个或多个骨髓瘤定义性事件，应进行一系列鉴别诊断。
案例经过
如前所述，患者入院症见：乏力，气短，偶有心慌，头晕头痛，恶心，食欲不佳，睡眠差，泡沫尿，尿频，夜尿4-5次，大便调。既往：高血压30年；否认其他慢性病史。查体：P：72次/分，R：18次/分，Bp：113/65mmHg，BMI：24.45kg/m2。睑结膜苍白。心肺腹（-），双下肢无水肿。
入院后完善三大常规、生化、24小时尿蛋白定量等肾脏病情评估检查，进行血尿免疫固定电泳、ANCA、风湿免疫抗体谱等继发性肾脏病病因筛查。结果显示：血、尿免疫固定电泳测定:轻链κ型M蛋白阳性。ANCA、风湿免疫抗体谱等结果为阴性。
进一步完善①骨髓形态学检测、血清游离轻链测定、骨髓免疫分型检测，明确异常浆细胞比例、鉴定分泌M蛋白的克隆细胞类型（B细胞来源、浆细胞来源）。②行肾脏病理检查，明确M蛋白与肾损伤有无因果关系。
实验室结果回报如下，骨髓流式显示细胞膜分化抗原检测，可见19.69%异常浆细胞，考虑为浆细胞肿瘤。通过CD38++/CD45-标记，占全部细胞的19.69%，表达CD56和CD200，部分表达CD183和CD33，胞浆Ig轻链限制性表达Kappa。血游离轻链检测结果显示，游离轻链κ/λ为37.51（0.26-1.65）。肾活检显示，光镜结果：1.早期轻链沉积病（κ型）可能性大；2.急性肾小管损伤，轻链近端肾小管病待除外。电镜显示：1.早期轻链沉积病（κ型）2.急性肾小管损伤。
综合患者临床表现和实验室结果，考虑诊断为：具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）早期轻链沉积病（κ型）。患者既往不排除患有冒烟型骨髓瘤并由此发展而来。
检验案例分析
（一）一般检查结果中，血常规指标显示患者存在贫血：红细胞[RBC] 2.68×10^12/L↓，白细胞[WBC] 7.42×10^9/L，血红蛋白[HGB] 92.0g/L↓；生化全项[肾病适用]：白蛋白(溴甲酚绿法) [ALB] 41.8g/L，总钙[Ca] 2.32mmol/L，肌酐(酶法) [Cr] 277umol/L↑，钾[K] 4.48mmol/L，胱抑素C [CysC] 2.89mg/L↑，总二氧化碳[TCO2] 23.2mmol/L；
尿常规检查一（干化学法）：尿蛋白[PRO] 30(1+)mg/dl；24小时尿蛋白定量：24h尿微量白蛋白[24h-uMA] 111.02mg/24h↑，24小时尿蛋白定量[24h-uTP] 442.00mg/24h↑，尿总蛋白[u-TP] 0.17g/L↑，尿量[NL] 2600mL，尿微量白蛋白[MA] 42.7mg/L↑。
（二）为明确诊断，继续完善检查结果如下。
1. 骨髓涂片：浆细胞约占19.2%，胞体大小不一，外形不规则，边缘不整齐，有伪足样突起，核居中或偏位，染色质较致密，胞浆量丰富，呈灰蓝色或蓝紫色，可见双核，部分胞浆中可见空泡。（图1）。
图1 骨髓涂片形态学检查结果
2. 血、尿免疫固定电泳检测
单克隆免疫球蛋白增多检出是诊断MM的重要依据之一，而免疫固定电泳检测技术则是M蛋白识别的金标准。该患者血、尿免疫固定电泳检测均显示κ轻链阳性（图2）。但常规检测无法筛检IgD型。虽然IgD型MM仅占约1%-2%，但几乎100%可引发肾功能损害。在轻链检测结果的基础上，进一步筛查，以排除IgD的可能。
图2 免疫固定电泳检测结果
3. 流式细胞术检测
骨髓流式显示细胞膜分化抗原检测，可见19.69%异常浆细胞，考虑为浆细胞肿瘤。通过CD38++/CD45-标记，占全部细胞的19.69%，表达CD56和CD200，部分表达CD183和CD33，胞浆Ig轻链限制性表达Kappa（图3）。
图3 流式细胞术细胞膜分化抗原检测结果，可见异常浆细胞
（三）血清中存在的M蛋白对其他检验指标可能有一定影响，经文献查询，少数特殊的单克隆免疫球蛋白可能会对酶法检测血清肌酐形成干扰。但考虑到患者存在与肾功能受损相关的症状，且胱抑素C、尿素氮检测值同步升高，与尿蛋白结果一致，此次检测结果应当不会受到较大影响。
将患者样本送至外院进行苦味酸法检测血清肌酐的比对，结果为178.3µmol/L（酶学法为203µmol/L），均明显高于各自参考区间上限。考虑到两种方法的参考上限不同，其差异可能与检测方法本身不同有关，并不影响结果判读。
除血清肌酐外，患者血清中的M蛋白还可能对HDL、ESR等指标有一定影响，以上情况均与临床进行了沟通。
（四）尿蛋白对于本病在鉴别诊断中的作用。骨髓瘤管型肾病的特点是尿干化学法结果常显示蛋白阴性，因此时大部分尿蛋白是尿M蛋白而非白蛋白。其他相关浆细胞病(如AL型淀粉样变性和单克隆轻链沉积病)的肾脏受累通常表现为尿干化学检测显示蛋白阳性，此时大部分尿蛋白都是白蛋白。
本例患者尿常规可见尿干化学蛋白阳性，且24小时尿蛋白的多项检测也为阳性结果，提示病变性质属于后者可能性更高。同时，也应注意患者是否伴有其他可能引起肾功能损害的疾病。因此，为了确认肾损害与单克隆免疫球蛋白的关联性，还需要病理学方面的证据予以证实。
临床案例分析
1. 补充肾脏活检病理检查，光镜结果显示：(1) 早期轻链沉积病（κ型）可能性大；(2) 急性肾小管损伤，轻链近端肾小管病待除外，待电镜证实。电镜结果显示：(1) 早期轻链沉积病（κ型） (2) 急性肾小管损伤。完善全身低剂量CT平扫，结果显示，未见明显骨破坏。
2. 结合患者病史、症状、体征及实验室检查结果，患者存在单克隆免疫球蛋白病比较明确，肾脏病理显示早期轻链沉积病（κ型）。在临床症状方面，由于存在肾功能损伤等其他因素，很难将贫血完全归因于MM相关事件，且未见骨破坏等其他证据，不排除曾患有冒烟型骨髓瘤，结合病理结果，诊断为具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）早期轻链沉积病（κ型）。
知识拓展
与活动性骨髓瘤（aMM）不同的是，冒烟型骨髓瘤（SMM）无SLiM CRAB特征。该患者肾脏病理为轻链沉积病。2014年IMWG诊断标准强调只有轻链所致管型肾病引起的肾功能不全属于MM相关事件。此外，该患者无高钙血症、骨破坏证据、肾功能不全也可引起贫血（无法将贫血完全归因于MM相关事件）、受累/非受累血清游离轻链比＜100。因此尚不属于aMM范畴[1-2]。患者既往可能患有SMM。
具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）是指B淋巴细胞和浆细胞增殖性疾病导致副蛋白血症肾损伤，但其不能达到MM、华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或者恶性淋巴瘤的诊断标准。
此外，SMM、冒烟型WM、单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）所致的肾损伤也属于MGRS范畴。MGRS患者多为中老年，大部分患者年龄>50岁，轻链型淀粉样变性是MGRS的主要肾脏病理类型，其次为单克隆免疫球蛋白沉积性肾病。结合患者临床及肾脏病理，应属于MGRS范畴。
治疗方面，有以下几点需要考虑：
①血液系统：MM DS分期可反映肿瘤负荷与临床进程、ISS分期主要用于预后判断。该患者DS分期为Ⅱ期B型；ISS分期为Ⅲ期。后续应进一步完善染色体、FISH检查，以助于判断骨髓瘤危险分层。该患者属于SMM，根据指南推荐，不论是标危还是高危SMM，均不需要特殊治疗，除非患者意愿进入临床试验。应每三个月监测血液学相关指标，待疾病进展为aMM再启动治疗。
②肾脏受累：该患者肾受累考虑为MGRS范畴。MGRS治疗方案的确定主要基于产生肾毒性单克隆免疫球蛋白的克隆细胞（B细胞或浆细胞）的性质决定。对于表达CD20的B细胞克隆患者，应予以利妥昔单抗为基础的治疗。如果来源为浆细胞克隆，主要参考AL型淀粉样变性的治疗方案，如硼替佐米联合地塞米松（BD方案：硼替佐米1.3mg/m2皮下注射+地塞米松20mg d1、8、15、22）。该患者克隆细胞来源于浆细胞，故制定治疗方案为BD方案，目前已完成2次治疗。
③中医优势：尽管中医药抑制骨髓异常克隆增殖的有效性实验室证据颇多，但临床研究仍有待开展。中医治疗MM、MGRS的优势主要体现在缓解患者临床症状、减轻化疗毒副作用两方面。外周神经毒性是硼替佐米最常见的不良反应之一，临床常表现为手脚麻木、感觉减退、神经痛。中医可予补气活血通络的黄芪桂枝五物汤煎服以益气温阳通络，同时以艾叶、益母草、桂枝等外用泡洗，可明显缓解症状。
案例总结
本病例患者以“发现肌酐升高、乏力”等表现入院，由于既往病史，较易误诊为高血压性肾病或其他类型肾病进行治疗，免疫固定电泳作为相对无创的检测有一定筛查意义，在本案例的诊疗中发挥了重要作用。此外，一系列的血液学检测包括骨髓涂片、流式细胞术等也为本病的诊断指明了方向。最后，肾脏病理学检查提供了早期轻链沉积病（κ型）的证据，指向了MGRS的诊断。患者启动BD方案治疗，并辅以中医药缓解副作用。
本案例提示我们，在发现非特异症状或某些指标改变的时候，不可用简单的惯性思维做出诊断，而应拓宽思路，采用必要的检验、检查技术，发挥其优势，并基于客观事实和证据进行分析，这样才能为患者做出最合理的诊断并尽力寻求到最理想的治疗方案。
专家点评
中国中医科学院广安门医院检验科 庞博
为患者做出正确的诊断如同完成一次拼图挑战一样，常常令人感到困惑，那些错误放置的图块之间其实存在着明显的不和谐，但实际上却又难以发现。
本案例的第一个挑战在于，应当何时将肾功能的异常归因于血液系统疾病，一种显然相对更罕见的疾病，以MM为例，它的确是相对罕见的，在所有癌症中占比约为1%-2%，在血液系统恶性肿瘤中占比略高于17%[3]。
但实际上，MM患者多为老年人，诊断时的中位年龄为65-74岁，50岁以下和40岁以下患者分别仅占10%和2%[4-5]。如果可以想到这一点，那么通过免疫固定电泳、骨髓涂片和流式检测等组合检测就不易漏掉这种单细胞克隆免疫球蛋白异常的疾病。尽管在MGRS的诊断中，相对于肾活检，尿游离轻链分析并无太大帮助。
其次，患者并未出现MM常见的典型骨损伤或骨痛，实际上，约60%的患者在诊断时存在MM相关骨痛。且患者的肾脏损伤和贫血在aMM、SMM、MGUS、AL型淀粉样变性和LCDD、MGRS的鉴别中也容易造成一定分歧。结合病理结果进行综合评判较为重要。
最后，临床与检验工作者之间的沟通一直以来都需要强调。实际上，血清中异常表达的单克隆免疫球蛋白可能对HDL、ESR、肌酐等许多指标造成干扰。有报道指出，某些IgMκ轻链病变蛋白影响了血清肌酐。在本例中，对其鉴别并不困难，我们也进行了不同方法学的验证。但在报道中，受干扰的结果险些阻止了一位慢阻肺终末期患者的肺移植手术，文章作者反复强调了临床与检验者沟通的重要性[6]。
基于此，临床与检验工作者理应更密切地合作，共同完成每一次充满挑战的拼图游戏，并希望患者能够从中获益。
参考文献
[1] 中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)[J].中华内科杂志, 2022, 61(5):8.
[2] 朱婉秋,陈文明.IMWG多发性骨髓瘤诊断标准解读[J].临床血液学杂志, 2017, 30(4):3.
[3] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73(1):17-48.
[4] Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Fonseca R, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak ME, Therneau TM, Greipp PR. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003 Jan;78(1):21-33.
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