单位 | 1.中南大学湘雅二医院检验医学科；2.中南大学湘雅二医院桂林医院检验科
前 言
正常人体内的钙98%存在于骨骼，大多以羟磷灰石结晶形式存在，仅少数骨骼表面部分的钙盐(约0.5%)可以与细胞外液相交换。成人正常血钙水平为2.25~2.65mmol/L(9~10.6mg/dl)，包含三种形式：游离钙、结合钙、可弥散性复合物。
正常情况下，甲状旁腺激素和1，25(OH)2D3可以单独和(或)彼此协同作用于骨骼、肾脏、肠道三种靶组织，调节体内钙的平衡。当血清白蛋白浓度正常时血清钙<2.2mmol/L(8.8mg/dl)时，称为低钙血症(hypocalcemia)。
案例经过
12月9日生化夜班，一份血钙极低的危急值报告（图1）突然引起了我的注意。核对标本性状没问题后复查，结果同前。查看患者信息，发现是一名13岁的男孩。那么到底是什么原因导致一个青少年出现如此严重的低钙呢？
图1 患者12月9日生化结果
案例分析
临床上导致儿童青少年低血钙的常见原因主要是摄入减少（如挑食、吸收不良和腹泻等原因）以及维生素D缺乏（见于食物中缺乏，肠道吸收不良、接触阳光过少等情况）。
除此之外，还有以下这几种情况也能导致低钙发生：
1.甲状旁腺激素（PTH）缺乏或作用受阻
PTH是调节钙、磷水平的最主要激素，其生理作用是升高血钙并降低血磷。当PTH缺乏或作用受阻时，可导致低钙高磷。
2.慢性肾脏功能衰竭
慢性肾功能衰竭时，会影响活性维生素D的合成，导致血钙吸收减少。同时还可阻碍磷的排泄，导致高磷血症，负反馈抑制PTH分泌，引起低钙血症。
3.镁缺乏
低镁可造成PTH合成及分泌减少，导致低血钙。
4.药物影响
苯巴比妥、苯妥英钠和双膦药物等药物的使用可导致低血钙。
那么该患者究竟是那种情况引起的低血钙呢？于是查阅了患者的入院相关资料，基本情况如下：
患者，男，13岁，因“肢体麻木5天”入院。
现病史：患者于2023.12.05无明显诱因出现四肢麻木、无力、行走困难，到当地医院就诊，途中出现抽搐，补钙治疗后症状较前有所减轻，诊断为：“低钙血症”。为求进一步就诊遂至我院就诊。患者自发病以来，精神饮食睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显变化。
既往史：无颈部手术及放射照射病史，无其他特殊病史及药物史。
个人史：足月顺产，出生时3kg，Apgar评分不详，婴幼儿时坐、爬、站、走等大动作较同龄儿落后，喂养稍困难。学习成绩居中，父母非近亲结婚，父亲身高160cm，母亲身高148cm，遗传身高160.5cm。
专科查体：身高:155cm，体重:41.4kg，体重指数:17.2kg/m2。脸圆、无塌鼻，齿列正常，牙釉质发育正常。双手无短指畸形。双足无短趾畸形。无灰下结节，面神经叩击征阴性，束臂加压试验阴性。
患者入院后完善相关检查：三大常规、肝肾功能、碱性磷酸酶、甲状腺功能、糖代谢、肾上腺皮质功能、性激素六项及降钙素均无明显异常；乳酸脱氢酶399.0 U/L↑，肌酸激酶590.0 U/L↑；PTH575.50pg/mL↑；25-羟基维生素D29nmol/L↓。
患者肾功能正常，无腹泻及相关药物史，维生素D缺乏，同时PTH水平明显升高。初看起来，有可能是由于维生素D缺乏造成血钙水平降低，进而负反馈引起PTH分泌增加。但仔细一想又感觉不对，因为维生素D缺乏及PTH升高都会导致血磷减少，但患者的血磷水平却是明显升高。其生化表现类似于PTH减少，但实际又是PTH升高的。
此外，PTH升高时会动员骨骼中的钙释放入血，使血钙浓度升高。但患者碱性磷酸酶结果却是正常的，提示骨转化并没有出现相应的增强，表明患者PTH升高并没有发挥作用。结合患者发病年龄，发育问题以及矛盾的生化表现，考虑可能存在假性甲状旁腺功能减退症（PHP）。
PHP是一组以终末靶器官对PTH反应减低或抵抗为特征，导致低钙血症、高磷血症和血清高PTH的疾病。该病是一种罕见的家族遗传性疾病，好发于有家族遗传病史的青少年，其发病率约0.34～1.1/100 000。部分患者的血钙近于正常，症状隐匿。还有部分PHP患者可能表现为对促甲状腺激素和促性腺激素等多肽类激素抵抗的特殊内分泌表现。
该病主要是由于PTH与靶细胞膜受体结合异常及环磷酸腺苷（cAMP）依赖性通路活化受损而引起。根据尿cAMP水平和对外源性PTH的反应性，将PHP分为I型和II型。PHP I型是靶器官细胞膜缺陷所致，其尿cAMP降低，有矮胖、圆脸等特殊体征；PHP II 型是细胞内程序缺陷所致，其尿cAMP升高，大多数无矮胖、圆脸等特殊体征。
PHP Ⅰ型分为3种普通亚型（PHP-Ⅰa、PHP-Ⅰb、PHP-Ⅰc）和两种特殊亚型（进行性骨发育不良（PHO）及假-假性甲状旁腺功能减退症（PPHP）。其中PHP-Ia型的临床特点主要表现为低血钙、高血磷，高PTH血症，周围组织对PTH无反应，有典型的AHO体型（如身材矮小、皮下骨化、圆脸及短指等），可有智力减退。
PHP-Ⅰb型的临床表现主要以肾脏对PTH的抵抗为主，无AHO畸形，无其他内分泌激素异常。PHP-Ⅰc型极少见，是由GTP结合蛋白的亚基（Gsα）的杂合性失活性突变引起的，具有AHO畸形及多种激素抵抗。PPHP具有AHO特征但不伴激素抵抗。PHP Ⅱ 型不具有明确的遗传和家族基础，其分子机制可能涉及受体信号转导障碍，临床仅表现PTH抵抗，无AHO畸形。
表1 假性甲状旁腺功能减退症和假—假性甲状旁腺功能减退症的分类和病因
PHP根据患者特殊的AHO体貌，结合低钙血症、高磷血症和过高的PTH水平可诊断。PHP患者通常是因低钙血症及其相关症状（如手足搐搦、麻木等感觉异常）而就诊；也有患者因反复癫痫发作和（或）发现颅内钙化、白内障等就诊；PHP患者还可因高PTH血症、矮小、骨骼畸形（如AHO体型）等就诊，具有上述临床表现或生化异常的患者应考虑到甲状旁腺功能减退或PHP的可能，进而完成鉴别诊断。主要的鉴别诊断包括低钙血症的鉴别诊断、甲状旁腺功能减退病因的鉴别诊断及PHP的分型诊断等。
综上所述，根据患者表现和检查结果，临床诊断PHP是没有问题的。同时患者还送检了PHP相关的遗传检测，结果回报被检样本未见母源甲基化基因GNASXL和GNAS-E1A和父源甲基化基因NESP55出现连续性甲基化异常。由于没有检测到明确的遗传突变及AHO体型也并不非常明显，因此考虑为PHP-Ⅰb或PHP Ⅱ 型的可能性大。对于不存在GNAS基因遗传学异常者，还可考虑筛查PRKAR1A或PDE4D等其他基因异常。
总 结
作为检验者，不仅要有扎实的检验知识与技能，同时还需掌握一定的临床知识，这样在遇到明显异常的结果时，才能准确的发掘异常结果背后的真相，为临床诊治提供帮助。在临床上遇到低钙血症时，应针对常见原因进行细致的临床评估，包括颈部手术史，某些药物应用史，血维生素D代谢物水平、血镁水平及肾功能等。
宜同时测定血钙、磷、PTH、25羟维生素D、血镁、血肌酐、肌酸磷酸激酶及24 h尿钙等水平。通常维生素D缺乏或抵抗所致低钙血症常伴有低磷血症、血PTH升高，严重者可表现为骨软化症或佝偻病。而甲状腺功能减退（HP）或慢性肾功能不全相关的低钙血症常表现为低钙血症、高磷血症，可根据血PTH水平进一步分析。
图2 甲状旁腺功能减退症及假性甲状旁腺功能减退症诊疗流程
参考文献
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