单位 | 深圳市龙华区人民医院
前 言
雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）是一种X连锁隐性遗传性疾病，患者的染色体为46，XY，主要发病原因为雄激素靶器官上的雄激素受体（androgen receptor，AR）出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足[1]。临床上根据患者有无男性化表现将AIS分为完全型AIS（CAIS）和不完全型AIS（IAIS）[2]。
CAIS患者自幼按女性生活，性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内，发育不全或位置异常的睾丸容易发生肿瘤 ，发病率为出生男孩的1/99100~1/20400[3]。本案例中笔者从一张异常的激素报告单开始用临床思维详细阐述了AIS的诊断流程，以期望帮助大家了解这种罕见的X-连锁隐性遗传病。
案例经过
患者，女，25岁，因“身高增长过快6年”于2023-04-08入院，身高增长过快，近2年每年增长4cm左右，目前身高180cm，4天前至我院骨科门诊完善骨龄检查提示骨龄延迟，为进一步诊治至我科门诊，门诊拟“单纯性性腺发育不全，生长激素生成过多”收住入院。
个人史：先天性无子宫，自述高中时期曾完成染色体检查，自诉异常，显示男性，未见纸质报告。我院门诊DR双手正位(包关节):双手第2-5指中节指骨近端第1-5指近节指骨近端、第2-5掌骨远端、第1骨近端及尺量远端骨均未融合，部分融合线显示：符合15岁左右女孩骨龄，提示骨龄明显延迟。
实验室检查：骨源性碱性磷酸酶（BAP）:29.97mIU/mL，生长激素(GH):1.41ng/mL。性激素六项:雌二醇(E2)1.0pg/mL，泌乳素(PRL):10.41ng/mL，促甲状腺激素(TSH):1.51mIU/L，促卵泡刺激素(FSH):71.08mIU/mL，促黄体生成素(LH):16.61mIU/mL，孕酮(P):0.20ng/mL，睾酮(T):2.08nmol/L。硫酸脱氢表雄酮(DHS):335ug/dL，17羟孕酮:0.17ng/mL，游离睾酮:1.72pg/mL。
案例分析
笔者在审核一张激素报告单时发现高促性腺激素和低雌激素（E2:1.0pg/mL）水平，孕酮和雄激素不高，对一个25岁的女性来说结果异常，询问是否考虑垂体肿瘤问题，临床反应患者自述有染色体异常，临床医生也开始了染色体检查，最后患者诊断为完全型雄激素不敏感综合征。
图1
第二天子宫附件彩超：经腹超声检查，盆腔内未见子宫形态轮廓，也未见阴道气体线，双侧附件区未见卵巢回声，提示“先天性无子宫可能”。由于垂体MRI未见异常，生长激素水平正常排除了垂体的问题，临床从性腺发育不全开始排查，请妇科会诊评估有无阴道，妇检:外阴呈女性型，阴毛少，可见阴道口，患者因疼痛检查不配合，无法探查阴道深度，建议进一步行盆腔MRI扫描+增强检查，查找是否有男性发育不良的睾丸，易发生肿瘤，应尽早切除，可行阴道成形术。患者当时拒绝了MRI，12月10日做了MRI显示“假两性畸形”。
住院的6天后染色体结果出来了，核型：46，XY
图2
那染色体结果出来了我们如何诊断呢？性发育异常（DSD）可以分为以下三类：
根据《性发育异常分类与诊断流程专家共识》DSD诊断筛查流程如下：
图3
本案例中促性腺激素偏高，没有高雄激素，而ACTH，P，17OHP均不升高，核型为：46，XY，结合临床体征、染色体检查及B超核磁结果最终诊断为雄激素不敏感综合征。
案例总结
雄激素不敏感综合征（AIS）是雄激素受体基因失活或突变引起的罕见的X-连锁隐性遗传病，患者的染色体为46，XY。主要发病原因为雄激素靶器官上的雄激素受体（androgen receptor，AR）出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足。
CAIS的诊断目前主要依靠临床体征及染色体检查，AR基因的检测和分析是确诊的方法之一。完全性雄激素不敏感综合征(CAIS)患者有正常的性腺(睾丸)，雄激素水平升高， 但因雄激素受体或下游信号通路异常，机体对雄激素不敏感， 故雄激素不起作用，FSH和LH正常水平或升高(垂体对雄激素不敏感时)，本案例中促性腺激素是升高的。
雄激素在体内可以转换为雌激素，维持雌激素在早卵泡期水平，刺激乳房发育，故患者为女性外观，本案例雄激素不升高没有达到男性的水平，游离睾酮也低于男性的水平，雄激素可以通过芳香化酶的途径转化为雌激素，由于雄激素偏低导致合成的雌激素偏低，因此骨龄延迟考虑为缺乏雌激素刺激导致身高生长，目前骨龄生长空间不大，给予激素替代治疗。
由于胚胎时期分泌抗缪勒管激素（AMH）使缪勒管退化，故患者表现为无输卵管、子宫和阴道上段， 查体时女性外阴阴道呈盲端，无子宫，AMH是由睾丸未成熟的Sertoli细胞及卵巢窦的卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种糖蛋白，是评价卵巢储备功能是否正常的一项重要指标，在性别发育异常时，如果血清AMH水平很低或者测不出，则高度提示无睾丸组织，在隐睾症患者中，有50%患者血清AMH水平正常，且隐睾症患者血清AMH水平明显低于单睾丸患者，本案例中MRI提示双侧腹股沟入口处有隐睾存在，所以AMH检测数值偏低。
同时临床上鉴别诊断需排除46，XY单纯性腺发育不全、17α-羟化酶缺乏。前者性激素水平低下，无乳房发育，但有幼稚子宫，人工周期可来月经等，后者由于17α-羟化酶缺乏可导致通路上游孕激素堆积，性激素检查时表现为孕酮升高，皮质醇合成受阻，促肾上腺皮质激素反馈性增高，从而导致肾上腺皮质增生，常伴有高血压、低血钾，同时雄激素雌激素合成受阻，睾酮水平低下，无乳房发育，亦无子宫，本案例没有子宫可以排除46，XY单纯性腺发育不全，而孕酮水平不高可以排除17α-羟化酶缺乏。
CAIS患者睾丸发育异常导致原始生殖细胞成熟障碍，可在曲细精管内逐渐形成肿瘤前驱病变，继续发展可形成精原细胞瘤、性母细胞瘤等生殖细胞肿瘤，而持续高水平的LH还会导致睾丸间质异常增生，形成支持细胞瘤、间质细胞瘤等非生殖细胞肿瘤。因此，CAIS患者的睾丸有发生肿瘤的风险，建议预防性切除隐睾，必要时行基因检查，本案例中患者表示拒绝。
参考文献
[1] Bukharl I，Li G，Wang L. Effects of androgen receptor mutation on testicular histopathology of patient having complete androgen insensitivity[J]. J Mol Histol，2017，48（3）：159-167.
[2] Mendoza N，Motos M A. Androgen insensitivity syndrome [J]. Gynecol Endocrinol，2013，29（1）：1-5.
[3] Jääskeläinen J. Molecular biology of androgen insensitivity［J］. Mol Cell Endocrinol，2012，352（1 / 2）：4-12. doi：10.1016 / j. mce.2011.08.00